Share to:

 

Alopurinol

Alopurinol
Nama sistematis (IUPAC)
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(2H)-ona
Data klinis
Nama dagang Alofar, Omeric, Zyloric, Zyloprim
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a682673
Kat. kehamilan C(Amerika Serikat)
Status hukum POM (UK) ℞-only (US)
Rute tablet (100, 300 mg)
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 78±20%
Ikatan protein Diabaikan
Metabolisme hati (80% oksipurinol, 10% allopurinol ribosida)
Waktu paruh 2 jam (oksipurinol 18-30 jam)
Pengenal
Nomor CAS 315-30-0 YaY
Kode ATC M04AA01
PubChem CID 2094
Ligan IUPHAR 6795
DrugBank DB00437
ChemSpider 2010 YaY
UNII 63CZ7GJN5I YaY
KEGG D00224 YaY
ChEBI CHEBI:40279 YaY
ChEMBL CHEMBL1467 YaY
Data kimia
Rumus C5H4N4O 
Massa mol. 136.112 g/mol
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C5H4N4O/c10-5-3-1-8-9-4(3)6-2-7-5/h1-2H,(H2,6,7,8,9,10) YaY
    Key:OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N YaY

Alopurinol adalah obat yang digunakan terutama untuk mengobati kelebihan asam urat dalam darah dan komplikasinya, termasuk asam urat kronis.[1] Obat ini adalah inhibitor oksidase xantin dan diberikan secara oral.

Obat ini termasuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia, daftar obat yang paling penting yang dibutuhkan dalam sistem kesehatan dasar.[2]

Penggunaan medis

Pirai (gout)

Allopurinol digunakan untuk mengurangi pembentukan urat dalam kondisi di mana pengendapan urat telah terjadi atau dapat diprediksi. Penyakit dan kondisi spesifik di mana obat ini digunakan meliputi artritis gout, tofi kulit, batu ginjal, gout idiopatik; litiasis asam urat; nefropati asam urat akut; penyakit neoplastik dan penyakit mieloproliferatif dengan tingkat pergantian sel yang tinggi, di mana kadar urat tinggi terjadi secara spontan, atau setelah terapi sitotoksik; gangguan enzim tertentu yang menyebabkan produksi urat berlebih, misalnya: hipoksantin-guanina fosforibosiltransferase, termasuk sindrom Lesch–Nyhan; glukosa 6-fosfatase termasuk penyakit penyimpanan glikogen; fosforibosil pirofosfat sintetase, fosforibosil pirofosfat amidotransferase; adenina fosforibosiltransferase.

Obat ini juga digunakan untuk mengobati batu ginjal yang disebabkan oleh aktivitas adenina fosforibosiltransferase yang tidak memadai.

Sindrom tumor lisis

Allopurinol juga umum digunakan untuk mengobati sindrom lisis tumor dalam pengobatan kemoterapi, karena regimen ini dapat dengan cepat menghasilkan hiperurisemia akut yang parah;[3] namun, secara bertahap telah digantikan oleh terapi oksidase urat.[4] Formulasi intravena digunakan dalam indikasi ini ketika penderita tidak dapat menelan obat.[5]

Penyakit radang usus

Koterapi allopurinol digunakan untuk meningkatkan hasil bagi orang dengan penyakit radang usus (IBD) dan penyakit Crohn yang tidak merespons monoterapi tiopurin.[6][7] Koterapi juga telah terbukti meningkatkan efek samping hepatoksisitas dalam pengobatan IBD.[8] Koterapi selalu memerlukan pengurangan dosis tiopurin, biasanya menjadi sepertiga dari dosis standar tergantung pada status genetik pasien untuk tiopurin metiltransferase.[9]

Gangguan jiwa

Alopurinol telah diuji sebagai strategi augmentasi untuk pengobatan mania pada gangguan bipolar. Bukti meta-analitik menunjukkan bahwa allopurinol tambahan lebih unggul daripada plasebo untuk mania akut (baik dengan maupun tanpa fitur campuran). Kemanjurannya tidak dipengaruhi oleh dosis, durasi tindak lanjut, atau pengobatan standar bersamaan.[10]

Penyakit kardiovaskular

Terdapat korelasi antara kadar asam urat dan penyakit kardiovaskular serta mortalitas, sehingga alopurinol telah dieksplorasi sebagai pengobatan potensial untuk mengurangi risiko penyakit jantung.[11] Namun, datanya tidak konsisten dan saling bertentangan, dan penggunaan alopurinol untuk penyakit kardiovaskular masih kontroversial. Terlepas dari efeknya terhadap asam urat, alopurinol juga dapat memengaruhi stres oksidatif dan peradangan.[12]

Interaksi obat

Allopurinol dapat meningkatkan aktivitas atau waktu paruh dari obat berikut:[3]

Farmakologi

Kesalahpahaman umum adalah bahwa alopurinol dimetabolisme oleh targetnya, ksantin oksidase, tetapi tindakan ini terutama dilakukan oleh aldehida oksidase.[13] Metabolit aktif allopurinol adalah oksipurinol, yang juga merupakan penghambat ksantin oksidase. Alopurinol hampir sepenuhnya dimetabolisme menjadi oksipurinol dalam waktu dua jam setelah pemberian oral, sedangkan oksipurinol diekskresikan secara perlahan oleh ginjal selama 18–30 jam. Karena alasan ini, oksipurinol diyakini bertanggung jawab atas sebagian besar efek alopurinol.[14]

Mekanisme aksi

Alopurinol adalah analog purin; ini adalah isomer struktural dari hipoksantin (purin yang terjadi secara alami dalam tubuh) dan merupakan penghambat enzim ksantin oksidase. Ksantin (1H-Purin-2,6-dion) oksidase bertanggung jawab atas oksidasi berturut-turut hipoksantin menjadi ksantin dan kemudian asam urat, produk metabolisme purin manusia.[1] Selain memblokir produksi asam urat, penghambatan ksantin oksidase menyebabkan peningkatan hipoksantin dan ksantin. Sementara ksantin tidak dapat diubah menjadi ribonukleotida purin, hipoksantin dapat diselamatkan menjadi ribonukleotida purin adenosin dan guanosin monofosfat. Peningkatan kadar ribonukleotida ini dapat menyebabkan umpan balik penghambatan amidofosforibosiltransferase, enzim pertama dan pembatas laju biosintesis purin. Oleh karena itu, alopurinol menurunkan pembentukan asam urat dan juga dapat menghambat sintesis purin.[15]

Farmakogenetika

Alel HLA-B*5801 adalah penanda genetik untuk reaksi merugikan kulit parah yang diinduksi alopurinol, termasuk sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik (TEN).[16][17] Frekuensi alel HLA-B*5801 bervariasi antara etnis: populasi Han Cina dan Thailand memiliki frekuensi alel HLA-B*5801 sekitar 8%, dibandingkan dengan populasi Eropa dan Jepang, yang memiliki frekuensi alel masing-masing sekitar 1,0% dan 0,5%.[18] Peningkatan risiko untuk mengembangkan SJS atau TEN yang diinduksi alopurinol pada individu dengan alel HLA-B*5801 (dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki alel ini) sangat tinggi, berkisar antara peningkatan risiko 40 kali lipat hingga 580 kali lipat, tergantung pada etnis.[16][17] Pada tahun 2011, label obat yang disetujui FDA untuk alopurinol tidak mengandung informasi apa pun mengenai alel HLA-B*5801, meskipun ilmuwan FDA menerbitkan sebuah studi pada tahun 2011 yang melaporkan hubungan yang kuat, dapat direproduksi, dan konsisten antara alel dan SJS dan TEN yang diinduksi alopurinol.[19] Namun, American College of Rheumatology merekomendasikan skrining untuk HLA-B*5801 pada populasi berisiko tinggi (misalnya orang Korea dengan penyakit ginjal kronis stadium 3 atau lebih buruk dan mereka yang keturunan Han Cina dan Thailand), dan meresepkan pasien yang positif untuk alel tersebut obat alternatif.[20] Pedoman Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)[21] menyatakan bahwa alopurinol dikontraindikasikan pada pembawa alel HLA-B*5801 yang diketahui.[22][23]

Sejarah

Allopurinol pertama kali disintesis dan dilaporkan pada 1956 oleh Roland K. Robins (1926-1992), dalam pencarian agen antineoplastik.[24][25] Karena allopurinol menghambat pemecahan (katabolisme) obat tiopurin merkaptopurin, dan kemudian diuji oleh Wayne Rundles, bekerja sama dengan laboratorium Gertrude Elion di Wellcome Research Laboratories untuk melihat apakah itu dapat meningkatkan pengobatan leukemia limfoblastik akut dengan meningkatkan aksi merkaptopurin.[24] Namun, tidak ada peningkatan respons leukemia yang dicatat dengan terapi bersama merkaptopurin-allopurinol, sehingga pekerjaan itu beralih ke senyawa lain dan tim kemudian mulai menguji allopurinol sebagai terapi potensial untuk asam urat.[26] Allopurinol pertama kali dipasarkan sebagai pengobatan untuk asam urat pada1966.


Referensi

  1. ^ a b Pacher, P.; Nivorozhkin, A; Szabó, C (2006).
  2. ^ "WHO Model List of EssentialMedicines" (PDF).
  3. ^ a b UK Electronic Medicines Compendium 300 mg Allopurinol tables Diarsipkan 2016-09-11 di Wayback Machine. Last updated April 7, 2016
  4. ^ Jeha S (October 2001). "Tumor lysis syndrome". Seminars in Hematology. 38 (4 Suppl 10): 4–8. doi:10.1016/S0037-1963(01)90037-X. PMID 11694945. 
  5. ^ "Label for injectable Allopurinol". DailyMed. June 2014. Diarsipkan dari versi asli tanggal 13 September 2016. 
  6. ^ Bradford K, Shih DQ (October 2011). "Optimizing 6-mercaptopurine and azathioprine therapy in the management of inflammatory bowel disease". World Journal of Gastroenterology. 17 (37): 4166–73. doi:10.3748/wjg.v17.i37.4166 alt=Dapat diakses gratis. PMC 3208360 alt=Dapat diakses gratis. PMID 22072847. 
  7. ^ Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, Cao D, Hanauer SB (February 2007). "Effect of allopurinol on clinical outcomes in inflammatory bowel disease nonresponders to azathioprine or 6-mercaptopurine". Clinical Gastroenterology and Hepatology. 5 (2): 209–14. doi:10.1016/j.cgh.2006.11.020 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17296529. 
  8. ^ Ansari A, Patel N, Sanderson J, O'Donohue J, Duley JA, Florin TH (March 2010). "Low-dose azathioprine or mercaptopurine in combination with allopurinol can bypass many adverse drug reactions in patients with inflammatory bowel disease". Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 31 (6): 640–7. doi:10.1111/j.1365-2036.2009.04221.x alt=Dapat diakses gratis. PMID 20015102. 
  9. ^ Ansari AR, Duley JA (March 2012). "Azathioprine co-therapy with allopurinol for inflammatory bowel disease: trials and tribulations" (PDF). Rev Assoc Med Bras. 58 (Suppl.1): S28–33. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 27 August 2021. Diakses tanggal 11 September 2019. 
  10. ^ Bartoli F, Cavaleri D, Bachi B, Moretti F, Riboldi I, Crocamo C, Carrà G (September 2021). "Repurposed drugs as adjunctive treatments for mania and bipolar depression: A meta-review and critical appraisal of meta-analyses of randomized placebo-controlled trials". Journal of Psychiatric Research. 143: 230–238. doi:10.1016/j.jpsychires.2021.09.018. PMID 34509090 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  11. ^ Kelkar A, Kuo A, Frishman WH (November 2011). "Allopurinol as a cardiovascular drug". Cardiology in Review. 19 (6): 265–271. doi:10.1097/CRD.0b013e318229a908. PMID 21983313. 
  12. ^ Connor M (January 2009). "Allopurinol for pain relief: more than just crystal clearance?". British Journal of Pharmacology. 156 (1): 4–6. doi:10.1111/j.1476-5381.2008.00065.x. PMC 2697767 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19133987. 
  13. ^ Reiter S, Simmonds HA, Zöllner N, Braun SL, Knedel M (March 1990). "Demonstration of a combined deficiency of xanthine oxidase and aldehyde oxidase in xanthinuric patients not forming oxipurinol". Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 187 (3): 221–34. doi:10.1016/0009-8981(90)90107-4. PMID 2323062. 
  14. ^ Day RO, Graham GG, Hicks M, McLachlan AJ, Stocker SL, Williams KM (2007). "Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of allopurinol and oxypurinol". Clinical Pharmacokinetics. 46 (8): 623–44. doi:10.2165/00003088-200746080-00001. PMID 17655371. 
  15. ^ Cameron JS, Moro F, Simmonds HA (February 1993). "Gout, uric acid and purine metabolism in paediatric nephrology". Pediatric Nephrology. 7 (1): 105–18. doi:10.1007/BF00861588. PMID 8439471. 
  16. ^ a b "Uric Acid-Lowering Drugs Pathway, Pharmacodynamics". PharmGKB. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 August 2014. 
  17. ^ a b "PharmGKB". Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 August 2014. Diakses tanggal 1 August 2014. 
  18. ^ "Allele Frequency Net Database". Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 August 2009. 
  19. ^ Zineh I, Mummaneni P, Lyndly J, Amur S, La Grenade LA, Chang SH, Rogers H, Pacanowski MA (December 2011). "Allopurinol pharmacogenetics: assessment of potential clinical usefulness" (PDF). Pharmacogenomics. 12 (12): 1741–9. doi:10.2217/pgs.11.131. PMID 22118056. Diarsipkan dari versi asli tanggal 27 August 2021. Diakses tanggal 3 June 2020. 
  20. ^ Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, Bae S, Singh MK, Neogi T, Pillinger MH, Merill J, Lee S, Prakash S, Kaldas M, Gogia M, Perez-Ruiz F, Taylor W, Lioté F, Choi H, Singh JA, Dalbeth N, Kaplan S, Niyyar V, Jones D, Yarows SA, Roessler B, Kerr G, King C, Levy G, Furst DE, Edwards NL, Mandell B, Schumacher HR, Robbins M, Wenger N, Terkeltaub R (October 2012). "2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia". Arthritis Care & Research. 64 (10): 1431–46. doi:10.1002/acr.21772. PMC 3683400 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23024028. 
  21. ^ "CPIC". 27 November 2023. Diarsipkan dari versi asli tanggal 1 July 2023. Diakses tanggal 10 December 2023. 
  22. ^ "Annotation of CPIC Guideline for allopurinol and HLA-B". PharmGKB. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 August 2014. Diakses tanggal 1 August 2014. 
  23. ^ Hershfield MS, Callaghan JT, Tassaneeyakul W, Mushiroda T, Thorn CF, Klein TE, Lee MT (February 2013). "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for human leukocyte antigen-B genotype and allopurinol dosing". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 93 (2): 153–8. doi:10.1038/clpt.2012.209. PMC 3564416 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23232549. 
  24. ^ a b Pacher, Pál; Nivorozhkin, Alex; Szabó, Csaba (2006-03). "Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery of allopurinol". Pharmacological Reviews. 58 (1): 87–114. doi:10.1124/pr.58.1.6. ISSN 0031-6997. PMC 2233605 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16507884. 
  25. ^ Robins, Roland K. (1956-02). "Potential Purine Antagonists. I. Synthesis of Some 4,6-Substituted Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines 1". Journal of the American Chemical Society (dalam bahasa Inggris). 78 (4): 784–790. doi:10.1021/ja01585a023. ISSN 0002-7863. 
  26. ^ Elion, G. B. (1989-04-07). "The purine path to chemotherapy". Science (New York, N.Y.). 244 (4900): 41–47. doi:10.1126/science.2649979. ISSN 0036-8075. PMID 2649979. 

Pranala luar
Kembali kehalaman sebelumnya