Asam metilmalonat

Asam metilmalonat adalah senyawa kimia dari kelompok asam dikarboksilat. Terdiri dari struktur dasar asam malonat dan juga membawa gugus metil. Garam dari asam metilmalonat disebut metilmalonat.

Asam metilmalonat adalah produk sampingan dari jalur metabolisme propionat.^[1] Sumber awal untuk ini adalah sebagai berikut dengan perkiraan kontribusi masing-masing terhadap metabolisme propionat seluruh tubuh dalam tanda kurung:^[2]

• asam amino esensial: metionina, valina, treonina dan isoleusina^[3] (~ 50%)^[2]
• asam lemak rantai ganjil^[3] (~ 30%)^[2]
• asam propionat dari fermentasi bakteri di usus^[3] (~ 20%)^[2]
• rantai samping kolestero|^[3]
• timin^[4]

Turunan propionat, propionil-KoA, diubah menjadi D-metilmalonil-KoA oleh propionil-KoA karboksilase dan kemudian diubah menjadi L-metilmalonil-KoA oleh metilmalonil-KoA epimerase.^[5] Masuk ke dalam siklus asam sitrat terjadi melalui konversi L-metilmalonil-KoA menjadi suksinil-KoA oleh L-metilmalonil-KoA mutase, di mana vitamin B₁₂ dalam bentuk adenosilkobalamin diperlukan sebagai kofaktor.^[1] Jalur degradasi dari propionil-KoA menjadi suksinil-KoA merupakan salah satu jalur anaplerotik terpenting dari siklus asam sitrat.^[6] Asam metilmalonat dibentuk sebagai produk sampingan dari jalur metabolisme ini ketika D-metilmalonil-KoA dipecah menjadi asam metilmalonat dan KoA oleh D-metilmalonil-KoA hidrolase.^[1][4] Enzim anggota keluarga 3 dari asil-KoA sintetase (acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3) pada gilirannya bertanggung jawab atas konversi asam metilmalonat dan KoA menjadi metilmalonil-KoA.^[7]

Esterase intraseluler mampu menghilangkan gugus metil (-CH3) dari asam metilmalonat dan dengan demikian menghasilkan asam malonat.^[8]

Peningkatan kadar asam metilmalonat dapat mengindikasikan kekurangan vitamin B₁₂. Namun, tes ini sensitif (mereka yang mengalami defisiensi hampir selalu menunjukkan hasil positif) tetapi tidak spesifik (mereka yang tidak mengalami defisiensi vitamin B₁₂ mungkin terdeteksi peningkatan kadar asam metilmalonat).^[9] Asam metilmalonat meningkat pada 90-98% pasien yang mengalami defisiensi B₁₂. Tes ini memiliki spesifisitas yang lebih rendah karena 20-25% pasien yang berusia di atas 70 tahun memiliki kadar asam metilmalonat yang tinggi, tetapi 25-33% di antaranya tidak mengalami kekurangan B₁₂. Karena alasan ini, tes asam metilmalonat tidak direkomendasikan secara rutin pada orang tua.^[10]

Kelebihan dikaitkan dengan metilmalonat asidemia-asidemia.

Jika peningkatan kadar asam metilmalonat disertai dengan peningkatan kadar asam malonat, hal ini dapat mengindikasikan penyakit metabolik gabungan malonik dan metilmalonik aciduria (combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA). Dengan menghitung rasio asam malonat terhadap asam metilmalonat dalam plasma darah, CMAMMA dapat dibedakan dari asidemia metilmalonat klasik.^[11]

Selain itu, akumulasi asam metilmalonat dalam darah seiring bertambahnya usia telah dikaitkan dengan perkembangan tumor pada tahun 2020.^[12]

Pertumbuhan bakteri yang berlebihan di usus kecil juga dapat menyebabkan peningkatan kadar asam metilmalonat karena persaingan bakteri dalam proses penyerapan vitamin B₁₂.^[13][14] Hal ini berlaku untuk vitamin B₁₂ dari makanan dan suplementasi oral dan dapat dihindari dengan suntikan vitamin B₁₂. Hal ini juga dihipotesiskan dari studi kasus pasien dengan sindrom usus pendek bahwa pertumbuhan bakteri usus yang berlebihan menyebabkan peningkatan produksi asam propionat, yang merupakan prekursor asam metilmalonat.^[15] Telah terbukti bahwa dalam kasus ini, kadar asam metilmalonat kembali normal dengan pemberian metronidazol.^[15][16]

Konsentrasi asam metilmalonat dalam darah diukur dengan spektrometri massa kromatografi gas atau spektrometri massa kromatografi cair dan nilai asam metilmalonat yang diharapkan pada orang sehat adalah antara 73 dan 271 nmol/L.^[17][18]

• Asam malonat

1. ^ ^{a b c} Tejero, Joanne; Lazure, Felicia; Gomes, Ana P. (March 2024). "Methylmalonic acid in aging and disease". Trends in Endocrinology & Metabolism. 35 (3): 188–200. doi:10.1016/j.tem.2023.11.001. ISSN 1043-2760. PMC 10939937  Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 38030482 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
2. ^ ^{a b c d} Chandler, R.J.; Venditti, C.P. (September 2005). "Genetic and genomic systems to study methylmalonic acidemia". Molecular Genetics and Metabolism (dalam bahasa Inggris). 86 (1–2): 34–43. doi:10.1016/j.ymgme.2005.07.020. PMC 2657357 . PMID 16182581. 
3. ^ ^{a b c d} Baumgartner, Matthias R; Hörster, Friederike; Dionisi-Vici, Carlo; Haliloglu, Goknur; Karall, Daniela; Chapman, Kimberly A; Huemer, Martina; Hochuli, Michel; Assoun, Murielle (2014-12). "Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia". Orphanet Journal of Rare Diseases (dalam bahasa Inggris). 9 (1). doi:10.1186/s13023-014-0130-8. ISSN 1750-1172. PMC 4180313 . PMID 25205257.  Periksa nilai tanggal di: |date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)
4. ^ ^{a b} Kovachy, Robin J.; Stabler, Sally P.; Allen, Robert H. (1988). [49] d-methylmalonyl-CoA hydrolase (dalam bahasa Inggris). 166. Elsevier. hlm. 393–400. doi:10.1016/s0076-6879(88)66051-4. ISBN 978-0-12-182067-1. 
5. ^ Diogo, Rui; Rua, Inês B; Ferreira, Sara; Nogueira, Célia; Pereira, Cristina; Rosmaninho-Salgado, Joana; Diogo, Luísa (2023-10-31). "Methylmalonyl Coenzyme A (CoA) Epimerase Deficiency, an Ultra-Rare Cause of Isolated Methylmalonic Aciduria With Predominant Neurological Features". Cureus (dalam bahasa Inggris). 15 (10). doi:10.7759/cureus.48017. ISSN 2168-8184. PMC 10687495  Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 38034150 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
6. ^ Collado, M. Sol; Armstrong, Allison J.; Olson, Matthew; Hoang, Stephen A.; Day, Nathan; Summar, Marshall; Chapman, Kimberly A.; Reardon, John; Figler, Robert A. (July 2020). "Biochemical and anaplerotic applications of in vitro models of propionic acidemia and methylmalonic acidemia using patient-derived primary hepatocytes". Molecular Genetics and Metabolism (dalam bahasa Inggris). 130 (3): 183–196. doi:10.1016/j.ymgme.2020.05.003. PMC 7337260 . PMID 32451238. 
7. ^ "ACSF3 gene". Medlineplus. Diakses tanggal 2024-04-15. 
8. ^ McLaughlin BA, Nelson D, Silver IA, Erecinska M, Chesselet MF (September 1998). "Methylmalonate toxicity in primary neuronal cultures". Neuroscience. 86 (1): 279–290. doi:10.1016/S0306-4522(97)00594-0. PMID 9692761. 
9. ^ "Sensitivity and Specificity". Emory University School of Medicine. Diarsipkan dari versi asli tanggal 1 October 2012. 
10. ^ "B12 Deficiency and Dizziness". www.dizziness-and-balance.com. 
11. ^ de Sain-van der Velden MG, van der Ham M, Jans JJ, Visser G, Prinsen HC, Verhoeven-Duif NM, et al. (2016). "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA". JIMD Reports. Springer Berlin Heidelberg. 30: 15–22. doi:10.1007/8904_2016_531. ISBN 978-3-662-53680-3. PMC 5110436 . PMID 26915364. 
12. ^ Gomes AP, Ilter D, Low V, Endress JE, Fernández-García J, Rosenzweig A, et al. (September 2020). "Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression". Nature. 585 (7824): 283–287. doi:10.1038/s41586-020-2630-0. PMC 7785256 . PMID 32814897. 
13. ^ Dukowicz, Andrew C.; Lacy, Brian E.; Levine, Gary M. (February 2007). "Small Intestinal Bacterial Overgrowth". Gastroenterology & Hepatology. 3 (2): 112–122. ISSN 1554-7914. PMC 3099351 . PMID 21960820. 
14. ^ Giannella RA, Broitman SA, Zamcheck N (February 1972). "Competition between bacteria and intrinsic factor for vitamin B 12 : implications for vitamin B 12 malabsorption in intestinal bacterial overgrowth". Gastroenterology. 62 (2): 255–260. doi:10.1016/s0016-5085(72)80177-x. PMID 4629318. 
15. ^ ^{a b} Sentongo TA, Azzam R, Charrow J (April 2009). "Vitamin B12 status, methylmalonic acidemia, and bacterial overgrowth in short bowel syndrome". Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 48 (4): 495–497. doi:10.1097/MPG.0b013e31817f9e5b. PMID 19322060. 
16. ^ Jimenez L, Stamm DA, Depaula B, Duggan CP (January 2018). "Is Serum Methylmalonic Acid a Reliable Biomarker of Vitamin B12 Status in Children with Short Bowel Syndrome: A Case Series". The Journal of Pediatrics. 192: 259–261. doi:10.1016/j.jpeds.2017.09.024. PMC 6029886 . PMID 29129351. 
17. ^ The role of poor nutritional status and hyperhomocysteinemia in complicated pregnancy in Syria (Tesis). 2007. doi:10.22028/D291-20838. http://scidok.sulb.uni-saarland.de/volltexte/2007/1076/pdf/Thesis.pdf. 
18. ^ "Methylmalonic Acid, Serum or Plasma (Vitamin B12 Status)". ltd.aruplab.com.