Palifermin

Palifermin
Data klinis
Nama dagang	Kepivance
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a605017
Rute; pemberian	injeksi bolus intravena
Kode ATC	V03AF08 (WHO) ;
Pengenal
Nomor CAS	162394-19-6 ;
IUPHAR/BPS	6954;
DrugBank	DB00039 ;
ChemSpider	none;
UNII	QMS40680K6;
ChEMBL	ChEMBL1201821 ;
ECHA InfoCard	100.118.147
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C721H1142N202O204S9
Massa molar	16.192,82 g·mol−1
	(what is this?) (verify)

Palifermin adalah faktor pertumbuhan keratinosit (KGF) rekombinan manusia terpotong^[1] yang diproduksi di bakteri Escherichia coli. KGF (termasuk palifermin) merangsang pertumbuhan sel yang melapisi permukaan mulut dan saluran usus.^[2]

Kegunaan terapeutik

Ketika pasien dengan kanker darah (leukemia dan limfoma) menerima kemoterapi dosis tinggi dan radioterapi untuk menjalani transplantasi sumsum tulang, mereka biasanya mengalami mukositis oral yang parah.^[3] Palifermin mengurangi kejadian dan durasi mukositis oral yang parah^[4]^[5] dengan melindungi sel-sel tersebut dan merangsang pertumbuhan sel epitel baru untuk membangun penghalang mukosa.

Palifermin juga sedang dipelajari dalam pencegahan dan pengobatan mukositis oral dan disfagia (kesulitan menelan) pada jenis kanker lainnya.^[2]

Target obat dan mekanisme kerja

Faktor pertumbuhan keratinosit (KGF) termasuk dalam famili faktor pertumbuhan fibroblas (FGF). Target obat ini adalah reseptor KGF. Melalui pengikatan obat ini ke reseptor yang disebutkan di atas, palifermin menstimulasi proliferasi sel epitel, diferensiasi, dan peningkatan mekanisme sitoprotektif untuk mengurangi gejala mukositis oral.^[6]

Efek samping

Efek samping umum yang sering terlihat bersamaan dengan penggunaan palifermin meliputi, tetapi tidak terbatas pada:

Pembengkakan
Nyeri (termasuk nyeri sendi)
Peningkatan enzim pankreas dalam darah
Peningkatan tekanan darah
Proteinuria

Beberapa efek samping yang lebih serius dapat dilihat di bawah ini:

Kesulitan bernapas
Perubahan pada tampilan/rasa kulit atau membran mukosa (kemerahan/ruam, pembengkakan, gatal, perubahan warna atau ketebalan lidah, perubahan rasa)
Demam^[6]

Pemberian

Palifermin diberikan melalui injeksi bolus intravena. Obat ini tersedia dalam bentuk bubuk liofilisasi yang harus dilarutkan dengan air untuk injeksi sebelum dapat diberikan. Obat ini diberikan selama tiga hari sebelum dan tiga hari setelah kemoterapi. Namun, penting untuk tidak memberikan obat dalam waktu 24 jam setelah kemoterapi. Obat ini paling sering diberikan di rumah sakit, tetapi dapat dikonsumsi di rumah sesuai petunjuk khusus mengenai persiapan dan penyimpanan dari dokter. Dosis yang dianjurkan adalah 60 μg/kg/hari.^[6]

Interaksi

Pemberian Palifermin bersamaan dengan heparin harus dihindari. Interaksi obat dengan heparin meliputi peningkatan paparan sistemik palifermin secara signifikan. Hindari pemberian palifermin dalam 24 jam setelah kemoterapi mielotoksik, karena dapat meningkatkan mukositis oral.^[6]

Pengujian

Pra-klinis

Studi Toksikologi

Studi toksikologi dilakukan dengan menggunakan model berbagai spesies hewan termasuk mencit, tikus, dan monyet. Dosis tunggal pada tikus dan monyet diberikan masing-masing hingga 30.000 dan 50.000 mikrogram/kg. Dosis harian masing-masing 1.000 dan 300 mikrogram/kg diberikan kepada tikus dan monyet selama 28 hari berturut-turut. Efek toksik yang tercatat meliputi efek farmakologis obat yang berlebihan, seperti hiperkeratosis pada kulit dan lidah serta hiperplasia sel goblet pada saluran pencernaan. Tercatat bahwa tikus lebih sensitif terhadap efek ini dibandingkan monyet. Uji abnormalitas genetik terinduksi, termasuk uji mutasi balik mikrokromosom dan mutagenisitas E. coli, dilakukan menggunakan mencit. Tidak ada efek genotoksis yang tercatat dari studi ini.^[7]

Klinis

Fase I

Studi 950170: Studi pertama pada manusia mencakup pemberian melalui rute subkutan. Studi ini dihentikan lebih awal karena banyaknya reaksi merugikan yang diamati di sekitar/pada lokasi injeksi.

Studi 960136: (Peningkatan dosis). Ditujukan untuk menentukan keamanan dan tolerabilitas, aktivitas biologis, dan profil farmakokinetika pada 61 relawan sehat. Studi ini mencakup dosis tunggal serta kombinasi 3 dosis harian (berkisar 0,2 hingga 20 mikrogram/kg) yang diberikan secara berurutan. Ditetapkan bahwa dosis tunggal tidak menghasilkan produksi sel epitel yang signifikan.
Studi 970136 (Acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, peningkatan dosis). Ditujukan untuk menentukan keamanan dan tolerabilitas, serta farmakokinetika dosis tunggal, yang diberikan secara intravena (berkisar 5–20 mikrogram/kg) pada 24 relawan sehat. Ditemukan bahwa paparan sistematis sebanding dengan dosis yang diberikan. Distribusi obat ekstravaskular dicatat.
Studi 970290 (Label Terbuka). Ditujukan untuk mengevaluasi sifat farmakokinetika dan variabilitas antarsubjek obat pada empat relawan pria sehat. Ditetapkan bahwa variabilitas antarsubjek yang tinggi bukanlah penyebab kesalahan dosis dalam studi sebelumnya.
Studi 970276 (Peningkatan Dosis). Ditujukan untuk menentukan keamanan dan tolerabilitas, sifat farmakokinetika dan farmakodinamika obat versus plasebo pada 18 relawan sehat. Studi ini terdiri dari dosis IV harian selama tiga hari berturut-turut (20 atau 40 mikrogram/kg). Ditetapkan bahwa subjek yang menerima tiga dosis harian 40 mikrogram/kg menunjukkan produksi sel epitel yang memadai di mukosa bukal. Peningkatan amilase dan lipase yang diprediksi juga ditentukan.
Studi 20010192 (Acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, eskalasi dosis). Ditujukan untuk menentukan keamanan dan tolerabilitas, serta sifat farmakokinetika dan farmakodinamika obat dibandingkan dengan plasebo dengan menggunakan dosis IV tunggal (berkisar 60 hingga 250 mikrogram/kg) pada 84 relawan sehat. Ditetapkan bahwa setelah 30 menit pertama (setelah dosis IV diberikan), terjadi penurunan konsentrasi yang cepat, diikuti oleh plateau berikutnya setelah 1,5 jam tercapai. Penurunan konsentrasi diamati secara konsisten setelah enam jam pasca-dosis tercapai. Juga dicatat bahwa dengan peningkatan dosis empat kali lipat, peningkatan AUC tiga kali lipat tercapai. Nilai waktu paruh 4–6 jam dicatat, distribusi obat ekstravaskular juga dicatat.^[8]

Fase II

Studi 980231 (Acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo). Tiga regimen dosis dimasukkan: pemberian palifermin "pra-pasca", "pra", dan plasebo (60 mikrogram/kg) secara IV selama tiga hari berturut-turut sebelum kemoterapi dan setelah transplantasi sel progenitor darah tepi autolog (PBPC). Efikasi ditunjukkan pada obat dibandingkan dengan plasebo.^[9]

Fase III

Studi 2000162 (Acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo). Ditujukan untuk mengevaluasi efikasi Palifermin dalam mengurangi mukositis oral pada subjek dengan keganasan hematologi yang menjalani kemoterapi dengan transplantasi sel progenitor darah tepi autolog. Pasien diberikan 3 dosis IV (atau plasebo) Palifermin (60 mikrogram/kg) setiap hari secara berturut-turut sebelum kemoterapi dan filgrastim (60 mikrogram/kg) diberikan setelah transplantasi selama tiga hari berturut-turut. Efikasi ditunjukkan pada obat dibandingkan dengan plasebo.^[9]

Biaya

Palifermin berharga sekitar 5.000 euro per perawatan untuk pasien dengan berat badan 70 kg.^[10]

Penjualan tahunan

Laba global untuk tahun 2008–2011 disajikan di bawah ini.

2008: $5,7 juta
2009: $109,9 juta
2010: $94,8 juta
2011: $77,9 juta^[11]

Referensi

^ Beaven AW, Shea TC (September 2007). "The effect of palifermin on chemotherapyand radiation therapy-induced mucositis: a review of the current literature". Supportive Cancer Therapy. 4 (4): 188–97. doi:10.3816/SCT.2007.n.014. PMID 18632516.
^ ^a ^b Kepivance entry in the public domain NCI Dictionary of Cancer Terms
^ Blijlevens N, Sonis S (May 2007). "Palifermin (recombinant keratinocyte growth factor-1): a pleiotropic growth factor with multiple biological activities in preventing chemotherapy- and radiotherapy-induced mucositis". Ann. Oncol. 18 (5): 817–26. doi:10.1093/annonc/mdl332. PMID 17030544.
^ Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, et al. (December 2004). "Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers". N. Engl. J. Med. 351 (25): 2590–8. doi:10.1056/NEJMoa040125. PMID 15602019. S2CID 15303206.
^ McDonnell AM, Lenz KL (January 2007). "Palifermin: role in the prevention of chemotherapy- and radiation-induced mucositis". Ann Pharmacother. 41 (1): 86–94. doi:10.1345/aph.1G473. PMID 17190850. S2CID 11280180.^{[pranala nonaktif permanen]}
^ ^a ^b ^c ^d "Kepivance (Palifermin) Drug". RxList. June 2013.
^ "Pharmacology Review(s)". Food and Drug Administration: 1–4. 2004.
^ "Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review". Food and Drug Administration: 51–58. November 2004.
^ ^a ^b "Statistical Review(s)". Food and Drug Administration: 1–5. December 2004.
^ NEW DRUGS in TRANSPLANTATION Diarsipkan 2007-08-10 di Wayback Machine., EBMT Meeting, France, March 2007 C. PAILLET, Pharmacist, Pharm D. C. RENZULLO, Pharmacist, Pharm D. Edouard Herriot Hospital, Lyon, FRANCE
^ Biovitrum (2011). "Biovitrum Full Year Report" (PDF): 1–15.