ATP7B

ATP7B
Dostupne strukture
PDB	Pretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova
	2ROP, 2EW9, 2KOY, 2LQB
Identifikatori
Aliasi	ATP7B
Vanjski ID-jevi	OMIM: 606882 MGI: 103297 HomoloGene: 20063 GeneCards: ATP7B
Lokacija gena (čovjek)
Hrom.	Hromosom 13 (čovjek)
Kraj	52,012,125 bp
Lokacija gena (miš)
Hrom.	Hromosom 8 (miš)
Kraj	22,550,321 bp
Obrazac RNK ekspresije
	Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija	• nucleotide binding; • vezivanje iona metala; • GO:0004008 P-type divalent copper transporter activity; • ATPase-coupled cation transmembrane transporter activity; • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine; • copper ion binding; • hydrolase activity; • ATP binding; • copper ion transmembrane transporter activity;
Ćelijska komponenta	• citoplazma; • integral component of membrane; • trans-Golgi network membrane; • membrana; • Golđijeva membrana; • integral component of plasma membrane; • trans-Golđijeva mreža; • basolateral plasma membrane; • mitohondrija; • perinuklearno područje citoplazme; • endozom; • late endosome; • Golđijev aparat; • GO:0016023 citoplazmatska vezikula;
Biološki proces	• protein maturation by copper ion transfer; • copper ion transmembrane transport; • GO:0070839 metal ion transport; • copper ion import; • cation transport; • ion transport; • copper ion export; • ion transmembrane transport; • sequestering of calcium ion; • cellular zinc ion homeostasis; • cellular copper ion homeostasis; • Laktacija; • response to copper ion; • copper ion transport; • GO:0015915 transport;
	Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
	540
	11979
	ENSG00000123191
	ENSMUSG00000006567
	P35670
	Q64446
	NM_000053; NM_001005918; NM_001243182; NM_001330578; NM_001330579
	NM_007511
NP_000044; NP_001005918; NP_001230111; NP_001317507; NP_001317508;
	NP_000044.2; NP_000044.2; NP_001005918.1; NP_001230111.1
	NP_031537; NP_001390638
	Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek	Pogledaj/uredi – miš

Protein Wilsonove bolesti (WND), poznat i kao ATP7B protein, transportira bakar P-tip ATPaza, koji je kodiran genom ATP7B. Protein ATP7B nalazi se u trans-Golgijevoj mreži jetre i mozga i uravnotežuje nivo bakra u tijelu, izlučujući višak u žuč i plazmu. Genetički poremećaj gena ATP7B može izazvati Wilsonovu bolest, bolest kod koje se bakar akumulira u tkivima, što dovodi do nervnih ili psihijatrijskih problema i bolesti jetre.

Gen

Protein Wilsonove bolesti povezan je s genom ATP7B, sa približno 80 Kb, koji se nalazi na ljudskom hromosomu 13 i sastoji se od 21 egzona. Transkribirana iRNK gena "ATP7B" ima veličinu od 7,5 Kb i kodira protein od 1465 aminokiselina.^[5]

Gen je član transportnog kationa porodice P-tipa ATPaza i kodira protein sa nekoliko domena koji se protežu kroz membranu, ATPaznu konsenzusnu sekvencu, zglobni domen, fosforilacijsko mjesto i najmanje dva pretpostavljena mjesta vezanja bakra. Ovaj protein funkcionira kao monomer koji eksportira bakar iz ćelija, kao što je isticanje jetrenog bakra u žuč. Okarakterizirane su alternativne transkripcijske varijante prerade, koje kodiraju različite izoforme, s različitim ćelijkskim) lokalizacijama.^[6] Wilsonova bolest uzrokovana je različitim mutacijama. Jedna od uobičajenih mutacija je mutacija jednobaznog para, H1069Q..^[5]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 1.465 aminokiselina, a molekulska težina 157.263 Da.^[7].

10	20	30	40	50
MPEQERQITA	REGASRKILS	KLSLPTRAWE	PAMKKSFAFD	NVGYEGGLDG
LGPSSQVATS	TVRILGMTCQ	SCVKSIEDRI	SNLKGIISMK	VSLEQGSATV
KYVPSVVCLQ	QVCHQIGDMG	FEASIAEGKA	ASWPSRSLPA	QEAVVKLRVE
GMTCQSCVSS	IEGKVRKLQG	VVRVKVSLSN	QEAVITYQPY	LIQPEDLRDH
VNDMGFEAAI	KSKVAPLSLG	PIDIERLQST	NPKRPLSSAN	QNFNNSETLG
HQGSHVVTLQ	LRIDGMHCKS	CVLNIEENIG	QLLGVQSIQV	SLENKTAQVK
YDPSCTSPVA	LQRAIEALPP	GNFKVSLPDG	AEGSGTDHRS	SSSHSPGSPP
RNQVQGTCST	TLIAIAGMTC	ASCVHSIEGM	ISQLEGVQQI	SVSLAEGTAT
VLYNPSVISP	EELRAAIEDM	GFEASVVSES	CSTNPLGNHS	AGNSMVQTTD
GTPTSVQEVA	PHTGRLPANH	APDILAKSPQ	STRAVAPQKC	FLQIKGMTCA
SCVSNIERNL	QKEAGVLSVL	VALMAGKAEI	KYDPEVIQPL	EIAQFIQDLG
FEAAVMEDYA	GSDGNIELTI	TGMTCASCVH	NIESKLTRTN	GITYASVALA
TSKALVKFDP	EIIGPRDIIK	IIEEIGFHAS	LAQRNPNAHH	LDHKMEIKQW
KKSFLCSLVF	GIPVMALMIY	MLIPSNEPHQ	SMVLDHNIIP	GLSILNLIFF
ILCTFVQLLG	GWYFYVQAYK	SLRHRSANMD	VLIVLATSIA	YVYSLVILVV
AVAEKAERSP	VTFFDTPPML	FVFIALGRWL	EHLAKSKTSE	ALAKLMSLQA
TEATVVTLGE	DNLIIREEQV	PMELVQRGDI	VKVVPGGKFP	VDGKVLEGNT
MADESLITGE	AMPVTKKPGS	TVIAGSINAH	GSVLIKATHV	GNDTTLAQIV
KLVEEAQMSK	APIQQLADRF	SGYFVPFIII	MSTLTLVVWI	VIGFIDFGVV
QRYFPNPNKH	ISQTEVIIRF	AFQTSITVLC	IACPCSLGLA	TPTAVMVGTG
VAAQNGILIK	GGKPLEMAHK	IKTVMFDKTG	TITHGVPRVM	RVLLLGDVAT
LPLRKVLAVV	GTAEASSEHP	LGVAVTKYCK	EELGTETLGY	CTDFQAVPGC
GIGCKVSNVE	GILAHSERPL	SAPASHLNEA	GSLPAEKDAV	PQTFSVLIGN
REWLRRNGLT	ISSDVSDAMT	DHEMKGQTAI	LVAIDGVLCG	MIAIADAVKQ
EAALAVHTLQ	SMGVDVVLIT	GDNRKTARAI	ATQVGINKVF	AEVLPSHKVA
KVQELQNKGK	KVAMVGDGVN	DSPALAQADM	GVAIGTGTDV	AIEAADVVLI
RNDLLDVVAS	IHLSKRTVRR	IRINLVLALI	YNLVGIPIAA	GVFMPIGIVL
QPWMGSAAMA	ASSVSVVLSS	LQLKCYKKPD	LERYEAQAHG	HMKPLTASQV
SVHIGMDDRW	RDSPRATPWD	QVSYVSQVSL	SSLTSDKPSR	HSAAADDDGD
KWSLLLNGRD	EEQYI

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

Struktura

Protein ATP7B je transporter bakra P-tip ATPaza, sintetiziran kao membranski protein od 165 KDa u ćelijskoj liniji ljudskog hepatoma,^[5] i koji je 57% homologan sa pridruženim proteinom ATP7A Menkesove bolesti.^[8]

ATP7B se sastoji od nekoliko domena:

Domen fosfataze (TGEA motiv Thr-Gly-Glu-Ala) ^[5]
Domen fosforilacije (DKTGT motiv Asp-Lys-Thr-Gly-Thr) ^[5]
Domen vezivanja ATP (Motiv TGDN) ^[5]
Domen vezivanja metala (šest motiva vezivanja bakra na N-terminalu u citosolu)^[5]
Osam transmembranskih segmenata^[5]

CPC motiv (Cys-Pro-Cys) u transmembranskom segmentu 6 karakterizira protein kao transporter teškometalnih ATPaza.^[9]

Motiv vezivanja bakra također pokazuje visok afinitet prema drugim ionima prijelaznih metala kao što su cink Zn (II), kadmij Cd (II), zlato Au (III) i živa Hg (II). Međutim, bakar može smanjiti afinitet vezivanja cinka pri niskoj koncentraciji i dramatično povećati afinitet vezanja bakra sa povećanjem koncentracije, kako bi se osiguralo snažno vezivanje između motiva i bakra.^[9]

Kao P-tip ATPaza, ATP7B prolazi kroz autofosforilaciju, ključ konzerviraniog ostatka asparaginske kiseline (D) u motivu DKTGT. Vezivanje ATP-a za protein pokreće reakciju, a bakar se veže za transmembransko područje. Tada dolazi do fosforilacije u ostatku asparaginske kiseline u motivu DKTGT, sa oslobađanjem Cu. Zatim defosforilacija ostatka asparaginske kiseline oporavi protein, kako bi bio spreman za sljedeći transport.^[10]

Funkcija

Većina proteina ATP7B nalazi se u trans-Golgijevoj mreži (TGN) hepatocita, što se razlikuje od njegovog homolognog proteina ATP7A.^[11] Mala količina ATP7B nalazi se u mozgu.^[12]

Kao protein koji prenosi bakar, jedna od glavnih funkcija je isporuka bakra enzimima ovisnim enzimima u Golgijevom aparatu (npr. holoceruloplazmin (CPN)).^[11]

U ljudskom tijelu, jetra ima važnu ulogu u regulaciji razine bakra, uključujući uklanjanje viška.^[11] ATP7B učestvuje u fiziološkom putu procesa uklanjanja bakra na dva načina: izlučivanjem bakra u plazmu i izlučivanje bakra u žuč.^[8]

Interakcije

ATOX1

ATP7B prima bakar iz citosolnog proteina antioksidansa 1 bakrarnog šaperona (ATOX1).^[5] Ovaj protein cilja ATP7B direktno u jetru radi transporta bakra. ATOX1 prenosi bakar iz citosola u domenu vezanja metala ATP7B koja kontrolira katalitičku aktivnost ATP7B.^[13]

Nekoliko mutacija u ATOX1 može blokirati bakarske puteve i uzrokovati Wilsonovu bolest.^[13]

GLRX

ATP7B stupa u interakciju sa glutaredoksinom-1 (GLRX). Naknadni transport promovira se smanjenjem intramolekulskih disulfidnih veza s GLRX katalizom.^[14]

Povezanost sa Wilsonovom bolešću

Wilsonova bolest se javlja kada nakupljanje bakra unutar jetre uzrokuje mitohondrijska oštećenja i uništavanje ćelija i pokazuje simptome bolesti jetre. Tada gubitak izlučivanja bakra u žuči dovodi do sve veće koncentracije bakra u mokraći i uzrokuje probleme s bubrezima. Stoga simptomi Wilsonove bolesti mogu biti različiti, uključujući bolest bubrega i nervnu bolest.^[13] Glavni uzrok je kvar ATP7B ^[13] s mutacijom jednog baznog para, delecijama, pomacima okvira, greške prerade u genu ATP7 .^[5]

Također pogledajte

ATP7A i Menkesova bolest
ATOX1

Reference

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000123191 - Ensembl, maj 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000006567 - Ensembl, maj 2017
^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j Terada K, Schilsky ML, Miura N, Sugiyama T (Oct 1998). "ATP7B (WND) protein". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 30 (10): 1063–7. doi:10.1016/S1357-2725(98)00073-9. PMID 9785470.
^ "Entrez Gene: ATP7B ATPase, Cu++ transporting, beta polypeptide".
^ "UniProt, P35670". Pristupljeno 11. 9. 2017.
^ ^a ^b Harris ED (2000). "Cellular copper transport and metabolism". Annual Review of Nutrition. 20: 291–310. doi:10.1146/annurev.nutr.20.1.291. PMID 10940336.
^ ^a ^b Bertini I, Gray H, Stiefel E, Valentine J (2006). Biological inorganic chemistry:structure and reactivity. Sausalito, CA: University Science Books. ISBN 1-891389-43-2.
^ Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (Aug 2010). "Cellular copper distribution: a mechanistic systems biology approach". Cellular and Molecular Life Sciences. 67 (15): 2563–89. doi:10.1007/s00018-010-0330-x. PMID 20333435.
^ ^a ^b ^c Lutsenko S, LeShane ES, Shinde U (Jul 2007). "Biochemical basis of regulation of human copper-transporting ATPases". Archives of Biochemistry and Biophysics. 463 (2): 134–48. doi:10.1016/j.abb.2007.04.013. PMC 2025638. PMID 17562324.
^ Crisponi G, Nurchi VM, Fanni D, Gerosa C, Nemolato S, Faa G (april 2010). "Copper-related diseases: From chemistry to molecular pathology". Coordination Chemistry Reviews. 254 (7–8): 876–889. doi:10.1016/j.ccr.2009.12.018.
^ ^a ^b ^c ^d Cox DW, Moore SD (Oct 2002). "Copper transporting P-type ATPases and human disease". Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 34 (5): 333–8. doi:10.1023/A:1021293818125. PMID 12539960.
^ Lim CM, Cater MA, Mercer JF, La Fontaine S (Sep 2006). "Copper-dependent interaction of glutaredoxin with the N termini of the copper-ATPases (ATP7A and ATP7B) defective in Menkes and Wilson diseases" (PDF). Biochem. Biophys. Res. Commun. 348 (2): 428–36. doi:10.1016/j.bbrc.2006.07.067. hdl:10536/DRO/DU:30003772. PMID 16884690. Arhivirano s originala (PDF), 22. 4. 2021. Pristupljeno 30. 7. 2021.

Dopunska literatura

Harris ED (2000). "Cellular copper transport and metabolism". Annu. Rev. Nutr. 20: 291–310. doi:10.1146/annurev.nutr.20.1.291. PMID 10940336.
Cox DW, Moore SD (2003). "Copper transporting P-type ATPases and human disease". J. Bioenerg. Biomembr. 34 (5): 333–8. doi:10.1023/A:1021293818125. PMID 12539960.
Lutsenko S, Efremov RG, Tsivkovskii R, Walker JM (2003). "Human copper-transporting ATPase ATP7B (the Wilson's disease protein): biochemical properties and regulation". J. Bioenerg. Biomembr. 34 (5): 351–62. doi:10.1023/A:1021297919034. PMID 12539962.
Chappuis P, Bost M, Misrahi M, Duclos-Vallée JC, Woimant F (2006). "[Wilson disease: clinical and biological aspects]". Ann. Biol. Clin. (Paris). 63 (5): 457–66. PMID 16230279.
La Fontaine S, Mercer JF (2007). "Trafficking of the copper-ATPases, ATP7A and ATP7B: role in copper homeostasis". Arch. Biochem. Biophys. 463 (2): 149–67. doi:10.1016/j.abb.2007.04.021. PMID 17531189.
Lutsenko S, LeShane ES, Shinde U (2007). "Biochemical basis of regulation of human copper-transporting ATPases". Arch. Biochem. Biophys. 463 (2): 134–48. doi:10.1016/j.abb.2007.04.013. PMC 2025638. PMID 17562324.
Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (Aug 2010). "Cellular copper distribution: a mechanistic systems biology approach". Cellular and Molecular Life Sciences. 67 (15): 2563–89. doi:10.1007/s00018-010-0330-x. PMID 20333435.