Koreceptor
Koreceptori su receptori na površini ćelije koji se, uz primarni receptor, vežu za signalnu molekulu kako bi olakšali prepoznavanje liganda i pokrenuli biološke procese, poput ulaska patogena u ćeliju domaćina.
Svojstva
Pojam koreceptor je često korišten u literaturi koja se bavi prenosom signala, procesom kojim vanjski stimulusi regulišu unutrašnje ćelijske funkcije.[1] Ključ optimalnog funkcionisanja ćelije leži u posjedovanju specifičnih mehanizama koji mogu obavljati zadatke efikasno i djelotvorno. Konkretno, procesom kojim intermolekularne reakcije prenose i pojačavaju vanćelijske signale preko ćelijske površine razvijena su dva mehanizma. Prvo, receptori na površini ćelije mogu direktno prenositi signale jer u svom citoplazmatskom domenu posjeduju serinske i treoninske ostatke ili samo serinske ostatke. Oni također mogu prenositi signale preko adapter molekula koji se vežu za signalne motive kroz njihov citoplazmatski domen. Drugo, određeni receptori na površini ćelije koji nemaju citoplazmatski domen mogu prenositi signale putem vezivanja liganda. Kada se površinski receptor veže za ligand, on formira kompleks sa odgovarajućim površinskim receptorom kako bi regulisao prenos signala.[2] Ove kategorije površinskih receptora se uglavnom nazivaju koreceptori. Koreceptori se takođe nazivaju i pomoćnim receptorima, posebno u oblastima biomedicinskih istraživanja i imunologije.[1]
Koreceptori su proteini koji održavaju trodimenzionalnu strukturu. Veliki vanćelijski domeni čine približno 76–100% receptora.[2] Motivi koji čine ove velike vanćelijske domene učestvuju u vezivanju liganda i formiranju kompleksa.[3] Ti motivi mogu uključivati glikozaminoglikane, EGF ponavljanja, cisteinske ostatke ili ZP-1 domene.[2] Raznolikost motiva omogućava koreceptorima da se povezuju sa dva do devet različitih liganda, koji se također mogu povezivati sa više različitih koreceptora.[2] Većina koreceptora nema citoplazmatski domen i obično su vezani za ćelijsku membranu putem GPI sidra, iako su identifikovani i neki receptori koji sadrže kratke citoplazmatske domene koje nemaju intrinzičnu kinaznu aktivnost.[2]
Lokalizacija i funkcija
U zavisnosti od vrste liganda za koji se koreceptor veže, njegova lokacija i funkcija mogu varirati. Različiti ligandi uključuju interleukine, neurotrofične faktore, faktore rasta fibroblasta, faktore transformacije rasta, faktore rasta vaskularnog endotela i faktore rasta epidermisa.[3] Koreceptori koji su istaknuti u embrionskom tkivu imaju ključnu ulogu u formiranju morfogenih gradijenata ili diferencijaciji tkiva.[2] Koreceptori lokalizovani u endotelnim ćelijama funkcionišu tako što pojačavaju proliferaciju i migraciju ćelija.[3] Sa tolikom raznolikošću lokacija, koreceptori mogu učestvovati u mnogim različitim ćelijskim aktivnostima. Identifikovani su kao učesnici u signalnim kaskadama ćelija, embrionskom razvoju, regulaciji adhezije ćelija, formiranju gradijenata, proliferaciji i migraciji tkiva.[2]
Neki klasični primjeri
Porodica CD
Porodica koreceptora CD je dobro proučavana grupa vanćelijskih receptora koja se nalazi u imunološkim ćelijama.[4] Porodica CD receptora uglavnom djeluje kao koreceptori, što ilustruje klasični primjer CD4 koji djeluje kao koreceptor T-ćelijskom receptoru (TCR) za vezivanje glavnog histokompatibilnog kompleksa II (MHC-II).[5] Ovo vezivanje je posebno dobro proučeno u T-ćelijama, gdje služi za aktivaciju T-ćelija koje su u fazi mirovanja (ili uspavanosti) i za izazivanje programirane ćelijske smrti kod aktivnih T-ćelija koje se dijele. Boehme i saradnici su pokazali ovaj zanimljiv dvostruki ishod blokiranjem vezivanja CD4 za MHC-II, što je spriječilo reakciju programirane ćelijske smrti koju aktivne T-ćelije obično iskazuju.[6] CD4 receptor se sastoji od četiri konkatemerizovane Ig-slične domene i vezan je za ćelijsku membranu jednom transmembranskom domenom. CD receptori su obično monomeri ili dimeri, i svi su prvenstveno vanćelijski proteini. Konkretno, CD4 receptor interaguje sa miševim MHC-II slijedeći model „loptice na štapu“, gdje se Phe-43 loptica uklapa u konzervirane hidrofobne ostatke domena α2 i β2.[5] Tokom vezivanja za MHC-II, CD4 zadržava nezavisnu strukturu i ne formira nikakve veze sa TCR receptorom.
Članovi porodice koreceptora CD imaju širok spektar funkcija. Osim što su uključeni u formiranje kompleksa sa MHC-II i TCR za kontrolu sudbine T-ćelija, CD4 receptor je poznat kao primarni receptor za koji se veže glikoprotein GP120 omotača HIV-a.[6] Za razliku od toga, CD28 djeluje kao „ko-koreceptor“ (ko-stimulacijski receptor) za vezivanje MHC-II sa TCR i CD4. CD28 povećava sekreciju interleukina-2 (IL-2) iz T-ćelija ako je uključen u početnu aktivaciju; međutim, blokada CD28 nema utjecaj na programiranu ćelijsku smrt nakon što je T-ćelija aktivirana.[6]
Porodica CCR receptora
Porodica CCR receptora je grupa G-proteinski povezanih receptora (GPCR) koji uglavnom funkcionišu kao receptori za hemokine. Prvenstveno se nalaze na imunološkim ćelijama, posebno na T-ćelijama.[7] CCR receptori se takođe izražavaju na neuronskim ćelijama, kao što su dendriti i mikroglija.[7] Možda najpoznatiji i najviše proučavani član porodice CCR je CCR5 (i njegov bliski homologna CXCR4), koji djeluje kao glavni koreceptor za HIV infekciju.[7][8] Glikoprotein GP120 sa omotača HIV-a veže se za CD4 kao primarni receptor, nakon čega CCR5 formira kompleks sa CD4 i HIV-om, omogućavajući ulazak virusa u ćeliju. CCR5 nije jedini član porodice CCR koji omogućava HIV infekciju. Zbog sličnosti struktura unutar porodice, CCR2b, CCR3 i CCR8 mogu biti korišteni od strane nekih sojeva HIV-a kao koreceptori za olakšavanje infekcije. CXCR4 je vrlo sličan CCR5 po strukturi. Dok samo neki sojevi HIV-a mogu koristiti CCR2b, CCR3 i CCR8, svi sojevi HIV-a mogu se infekovati putem CCR5 i CXCR4.[7]
Poznato je da CCR5 ima afinitet prema makrofagnom upalnom proteinu (MIP) i smatra se da igra ulogu u upalnim imunološkim odgovorima. Primarna uloga ovog receptora je manje razumljiva u poređenju sa njegovom ulogom u HIV infekciji, jer su upalni odgovori i dalje slabo shvaćen aspekt imunog sistema.[7][8] Afinitet CCR5 prema MIP-u čini ga veoma zanimljivim za praktične primjene kao što je inženjering tkiva, gdje se pokušava kontrolisati upalni i imunološki odgovor domaćina na nivou ćelijskog signaliziranja. Afinitet prema MIP-u je iskorišten in vitro za sprječavanje HIV infekcije putem kompeticije liganda; međutim, ovi inhibitori ulaska nisu uspjeli in vivo zbog visoke adaptibilnosti HIV-a i problema sa toksičnošću.[7]
Klinički značaj
Zbog svoje važnosti u ćelijskom signaliziranju i regulaciji, koreceptori su povezani sa nizom bolesti i poremećaja. Miševi kod kojih su koreceptori isključeni (knockout) često ne mogu normalno da se razviju, a takvi knockout-i uglavnom rezultiraju embrionskom ili perinatalnom smrtnosti.[2] Posebno u imunologiji, termin „koreceptor“ često opisuje sekundarni receptor koji patogen koristi da bi ušao u ćeliju, ili receptor koji djeluje zajedno sa T-ćelijskim receptorima kao što su CD4, CD8 ili CD28, kako bi se vezao za antigene ili na neki način regulisao aktivnost T-ćelija.[2]
Naslijeđeni autosomalni poremećaji koreceptora
Mnogi poremećaji povezani sa koreceptorima nastaju uslijed mutacija u genu koji kodira receptor. LRP5 (protein povezan sa receptorom za lipoproteine niske gustoće 5) djeluje kao koreceptor za Wnt porodicu glikoproteina koji regulišu koštanu masu. Poremećaji u funkciji ovog koreceptora dovode do smanjene gustine i čvrstoće kostiju, što doprinosi razvoju osteoporoze.[9]
Mutacije koje dovode do gubitka funkcije u genu LRP5 povezane su sa sindromom osteoporoze-pseudoglioma, porodičnom eksudativnom vitreoretinopatijom, dok specifična misaenska mutacija u prvom β-propeler području LRP5 može dovesti do nenormalno visoke gustine kostiju ili osteopetroze.[2] Također su pronađene mutacije u genu LRP1 kod slučajeva porodične Alzheimerove bolesti.[2]
Mutacije koje dovode do gubitka funkcije u genu za koreceptor Cryptic mogu uzrokovati nasumičnu poziciju organa usljed poremećaja razvoja lijevo-desne orijentacije.[2]
Vjeruje se da je gigantizam u nekim slučajevima uzrokovan gubitkom funkcije koreceptora Glipikan 3.[2]
Tumor
Karcionoembrionski antigen, molekul za adheziju ćelija-1 (Caecam1), je koreceptor sličan imunoglobulinu koji pomaže u adheziji ćelija u epitelijalnim, endotelijalnim i hematopoetskim ćelijama, te igra važnu ulogu tokom vaskularizacije i angiogeneze vezivanjem faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF).[10]
Angiogeneza je važna u embrionskom razvoju, ali je takođe i osnovni proces rasta tumora. Brisanje gena kod miševa Caecam1-/- rezultira smanjenjem abnormalne vaskularizacije prisutne kod raka i smanjenom proizvodnjom azotnog oksida, što ukazuje na moguću terapijsku primjenu ciljanja ovog gena.[10] Porodica koreceptora neuropilina posreduje u vezivanju VEGF-a zajedno sa VEGFR1/VEGFR2 i Plexin signalnim receptorima, te stoga također igra ulogu u razvoju vaskularizacije tumora.[2]
CD109 djeluje kao negativni regulator receptora faktora rasta tumora β (TGF-β). Nakon vezivanja za TGF-β, receptor se internalizuje putem endocitoze posredovane djelovanjem CD109, čime se smanjuje prenos signala unutar ćelije.[11] U ovom slučaju, koreceptor funkcioniše na ključan regulatorni način, smanjujući signale koji ćeliji naređuju da raste i migrira – osnovne osobine raka.[11] Uz to, porodica koreceptora LRP također posreduje u vezivanju TGF-β sa različitim membranskim receptorima.[2]
Interleukini 1, 2 i 5 svi se oslanjaju na koreceptore interleukina kako bi se vezali za primarne interleukinske receptore.[2]
Sindikani 1 i 4 povezani su sa različitim vrstama raka, uključujući rak grlića materice, dojke, pluća i debelog crijeva, a abnormalni nivoi njihove ekspresije povezani su sa lošijom prognozom.[2]
HIV
Da bi inficirao ćeliju, glikoprotein GP120 sa omotača HIV virusa interaguje sa CD4 (koji djeluje kao primarni receptor) i koreceptorom: ili CCR5 ili CXCR4. Ovo vezivanje rezultira fuzijom membrana i naknadnim unutarćelijskim signaliziranjem koje olakšava ulazak virusa u ćeliju.[12] U približno polovini svih slučajeva HIV infekcije, virusi koji koriste CCR5 koreceptor imaju tendenciju da izazovu brzu infekciju i širenje, dok se virusi koji koriste CXCR4 receptor pojavljuju kasnije, u imunološki suprimiranom stadiju bolesti.[12] Tokom toka infekcije, virus često prelazi sa korištenja CCR5 na CXCR4, što služi kao pokazatelj progresije bolesti.[13] Najnoviji dokazi ukazuju da neke forme HIV-a koriste i veliki integrinski receptor α4β7 kako bi povećale efikasnost vezivanja u mukoznim tkivima.[13]
Hepatitis C
Virus hepatitisa C zahtijeva koreceptor CD81 za infekciju. Studije sugerišu da protein čvrstih spojeva Claudin-1 (CLDN1) također može igrati ulogu u ulasku HCV-a u ćeliju.[14] Abnormalnosti u porodici Claudin proteina su takođe česte kod hepatocelularnog karcinoma, koji može nastati kao posljedica HPV infekcije.[14]
Blokada kao terapija za autoimune bolesti
Moguće je izvršiti blokadu CD4 koreceptora korištenjem antitijela kako bi se smanjila aktivacija T-ćelija i suzbile autoimune bolesti.[15] Čini se da ova blokada izaziva „dominantan“ efekat, što znači da T-ćelije, jednom blokirane, ne povrate svoju sposobnost aktivacije. Ovaj efekat se potom širi na endogene T-ćelije, koje prelaze u fenotip regulatornih T-ćelija CD4+CD25+GITR+FoxP3+T.[15]
Trenutna istraživačka područja
Trenutno su dva najistaknutija područja istraživanja koreceptora vezana za HIV i rak. Istraživanja HIV-a usmjerena su pretežno na prilagođavanje različitih sojeva HIV-a različitim koreceptorima domaćina. Istraživanja raka uglavnom se fokusiraju na pojačavanje imunog odgovora na ćelije tumora, dok neka istraživanja također uključuju proučavanje receptora koje same kancerogene ćelije izražavaju.
HIV
Većina istraživanja koreceptora povezanih sa HIV-om fokusira se na koreceptor CCR5. Većina HIV sojeva koristi CCR5 receptor.[16] Sojevi HIV-2 takođe mogu koristiti CXCR4 receptor,[17] iako je CCR5 receptor dominantniji cilj od ta dva. Oba koreceptora, CCR5 i CXCR4, su sedam-transmembranski (7TM) G-proteinski povezani receptori. Različiti sojevi HIV-a djeluju na različite koreceptore, mada virus može preći na korištenje drugih koreceptora.[1] Na primjer, R5X4 receptori mogu postati dominantni cilj HIV koreceptora kod glavnih sojeva. HIV-1 i HIV-2 oba mogu koristiti CCR8 koreceptor.[17] Prelazak između ciljanih koreceptora kod različitih sojeva i sposobnost sojeva da promijene svoj dominantni koreceptor mogu otežati klinički tretman HIV-a. Terapije kao što je WR321 mAb mogu inhibirati neke sojeve HIV-1 koji koriste CCR5, sprečavajući infekciju ćelija. Ovaj monoklonalni antitijelo (mAb) izaziva oslobađanje HIV-1-inhibitornih β-hemokina, sprječavajući infekciju drugih ćelija.
Tumor
Istraživanja koreceptora u području raka uključuju proučavanje koreceptora aktiviranih faktorima rasta, poput koreceptora za transformirajući faktor rasta β (TGF-β). Ekspresija koreceptora endoglin, koji se nalazi na površini tumorskih ćelija, povezana je sa plastičnošću ćelija i razvojem tumora.[18] Drugi koreceptor za TGF-β je CD8.[19] Iako tačan mehanizam još uvijek nije poznat, pokazano je da CD8 koreceptori pojačavaju aktivaciju T-ćelija i TGF-β posredovanu imunosupresiju. TGF-β utiče na plastičnost ćelija putem integrina i fokalne kinaze adhezije.[18] Koreceptori tumorskih ćelija i njihova interakcija sa T-ćelijama predstavljaju važne aspekte za imunoterapiju tumora. Nedavna istraživanja koreceptora za p75, poput koreceptora sortilin, ukazuju na povezanost sortilina sa neurotrofinima, vrstom faktora rasta nervnog tkiva.[20] Receptor p75 i njegovi koreceptori utiču na agresivnost tumora, posebno zahvaljujući sposobnosti neurotrofina da spasavaju ćelije od određenih oblika ćelijske smrti.[21] Sortilin, p75 koreceptor, pronađen je u prirodnim ćelijama ubica, ali sa niskim nivoima receptora za neurotrofine. Vjeruje se da koreceptor sortilin djeluje zajedno sa homologom neurotrofina koji također može uticati na promjenu imunog odgovora.
Reference
- ^ a b Gomperts, B. D.; Tatham, Peter E. R.; Kramer, IJsbrand M. (2002). Signal transduction. San Diego, Calif: Academic Press. ISBN 978-0-12-289631-6.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Kirkbride, Kellye C.; Ray, Bridgette N.; Blobe, Gerard C. (2005). "Cell-surface co-receptors: emerging roles in signaling and human disease". Trends in Biochemical Sciences (jezik: engleski). 30 (11): 611–621. doi:10.1016/j.tibs.2005.09.003.
- ^ a b c Guo, Danqun; Jia, Qing; Song, Ho-Yeong; Warren, Robert S.; Donner, David B. (24. 3. 1995). "Vascular Endothelial Cell Growth Factor Promotes Tyrosine Phosphorylation of Mediators of Signal Transduction That Contain SH2 Domains: ASSOCIATION WITH ENDOTHELIAL CELL PROLIFERATION (∗)". Journal of Biological Chemistry (jezik: English). 270 (12): 6729–6733. doi:10.1074/jbc.270.12.6729. ISSN 0021-9258.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
- ^ Bobbitt, Kevin R.; Justement, Louis B. (15. 11. 2000). "Regulation of MHC Class II Signal Transduction by the B Cell Coreceptors CD19 and CD22". The Journal of Immunology (jezik: engleski). 165 (10): 5588–5596. doi:10.4049/jimmunol.165.10.5588. ISSN 0022-1767.
- ^ a b Wang, Jia-huai; Meijers, Rob; Xiong, Yi; Liu, Jin-huan; Sakihama, Toshiko; Zhang, Rongguang; Joachimiak, Andrzej; Reinherz, Ellis L. (11. 9. 2001). "Crystal structure of the human CD4 N-terminal two-domain fragment complexed to a class II MHC molecule". Proceedings of the National Academy of Sciences (jezik: engleski). 98 (19): 10799–10804. doi:10.1073/pnas.191124098. ISSN 0027-8424. PMC 59561.
- ^ a b c Boehme, S A; Zheng, L; Lenardo, M J (15. 8. 1995). "Analysis of the CD4 coreceptor and activation-induced costimulatory molecules in antigen-mediated mature T lymphocyte death". The Journal of Immunology (jezik: engleski). 155 (4): 1703–1712. doi:10.4049/jimmunol.155.4.1703. ISSN 0022-1767.
- ^ a b c d e f Berson, Joanne F.; Doms, Robert W. (1998). "Structure–function studies of the HIV-1 coreceptors". Seminars in Immunology (jezik: engleski). 10 (3): 237–248. doi:10.1006/smim.1998.0130.
- ^ a b Bleul, Conrad C.; Wu, Lijun; Hoxie, James A.; Springer, Timothy A.; Mackay, Charles R. (4. 3. 1997). "The HIV coreceptors CXCR4 and CCR5 are differentially expressed and regulated on human T lymphocytes". Proceedings of the National Academy of Sciences (jezik: engleski). 94 (5): 1925–1930. doi:10.1073/pnas.94.5.1925. ISSN 0027-8424. PMC 20019.
- ^ Sawakami, Kimihiko; Robling, Alexander G.; Ai, Minrong; Pitner, Nathaniel D.; Liu, Dawei; Warden, Stuart J.; Li, Jiliang; Maye, Peter; Rowe, David W. (2006). "The Wnt Co-receptor LRP5 Is Essential for Skeletal Mechanotransduction but Not for the Anabolic Bone Response to Parathyroid Hormone Treatment". Journal of Biological Chemistry (jezik: engleski). 281 (33): 23698–23711. doi:10.1074/jbc.M601000200.
- ^ a b Nouvion, Anne-Laure; Oubaha, Malika; LeBlanc, Sarah; Davis, Elaine C.; Jastrow, Holger; Kammerer, Robert; Breton, Valérie; Turbide, Claire; Ergun, Suleyman (15. 12. 2010). "CEACAM1: a key regulator of vascular permeability". Journal of Cell Science (jezik: engleski). 123 (24): 4221–4230. doi:10.1242/jcs.073635. ISSN 1477-9137.
- ^ a b Bizet, Albane A.; Liu, Kai; Tran-Khanh, Nicolas; Saksena, Anshuman; Vorstenbosch, Joshua; Finnson, Kenneth W.; Buschmann, Michael D.; Philip, Anie (2011). "The TGF-β co-receptor, CD109, promotes internalization and degradation of TGF-β receptors". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research (jezik: engleski). 1813 (5): 742–753. doi:10.1016/j.bbamcr.2011.01.028.
- ^ a b Mariani, Samanta A; Vicenzi, Elisa; Poli, Guido (2011). "Asymmetric HIV-1 co-receptor use and replication in CD4+ T lymphocytes". Journal of Translational Medicine (jezik: engleski). 9 (S1). doi:10.1186/1479-5876-9-S1-S8. ISSN 1479-5876.
- ^ a b Cicala, Claudia; Arthos, James; Fauci, Anthony S (2011). "HIV-1 envelope, integrins and co-receptor use in mucosal transmission of HIV". Journal of Translational Medicine (jezik: engleski). 9 (S1). doi:10.1186/1479-5876-9-S1-S2. ISSN 1479-5876.
- ^ a b Evans, Matthew J.; von Hahn, Thomas; Tscherne, Donna M.; Syder, Andrew J.; Panis, Maryline; Wölk, Benno; Hatziioannou, Theodora; McKeating, Jane A.; Bieniasz, Paul D. (2007). "Claudin-1 is a hepatitis C virus co-receptor required for a late step in entry". Nature (jezik: engleski). 446 (7137): 801–805. doi:10.1038/nature05654. ISSN 0028-0836.
- ^ a b Waldmann, Herman; Adams, Elizabeth; Cobbold, Stephen (2008). "Reprogramming the immune system: co‐receptor blockade as a paradigm for harnessing tolerance mechanisms". Immunological Reviews (jezik: engleski). 223 (1): 361–370. doi:10.1111/j.1600-065X.2008.00632.x. ISSN 0105-2896.
- ^ Coetzer, Mia; Nedellec, Rebecca; Cilliers, Tonie; Meyers, Tammy; Morris, Lynn; Mosier, Donald E (1. 1. 2011). "Extreme Genetic Divergence Is Required for Coreceptor Switching in HIV-1 Subtype C". JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (jezik: engleski). 56 (1): 9–15. doi:10.1097/QAI.0b013e3181f63906. ISSN 1525-4135.
- ^ a b Calado, M.; Matoso, P.; Santos-Costa, Q.; Espirito-Santo, M.; Machado, J.; Rosado, L.; Antunes, F.; Mansinho, K.; Lopes, M.M. (2010). "Coreceptor usage by HIV-1 and HIV-2 primary isolates: The relevance of CCR8 chemokine receptor as an alternative coreceptor". Virology (jezik: engleski). 408 (2): 174–182. doi:10.1016/j.virol.2010.09.020.
- ^ a b Pardali, E; van der Schaft, D W J; Wiercinska, E; Gorter, A; Hogendoorn, P C W; Griffioen, A W; ten Dijke, P (20. 1. 2011). "Critical role of endoglin in tumor cell plasticity of Ewing sarcoma and melanoma". Oncogene (jezik: engleski). 30 (3): 334–345. doi:10.1038/onc.2010.418. ISSN 0950-9232.
- ^ Zloza, Andrew; Lyons, Gretchen E.; Chlewicki, Lukasz K.; Kohlhapp, Frederick J.; O'sullivan, Jeremy A.; Lacek, Andrew T.; Moore, Tamson V.; Jagoda, Michael C.; Kumar, Vinay (2011). "Engagement of NK receptor NKG2D, but not 2B4, results in self-reactive CD8+T cells and autoimmune vitiligo". Autoimmunity (jezik: engleski). 44 (8): 599–606. doi:10.3109/08916934.2011.593599. ISSN 0891-6934.
- ^ Bartkowska*, Katarzyna; Turlejski, Kris; Djavadian, Rouzanna (31. 12. 2010). "Neurotrophins and their receptors in early development of the mammalian nervous system". Acta Neurobiologiae Experimentalis. 70 (4): 454–467. doi:10.55782/ane-2010-1816. ISSN 1689-0035.
- ^ Bassili, Muriel; Birman, Elena; Schor, Nina F.; Saragovi, H. Uri (2010). "Differential roles of Trk and p75 neurotrophin receptors in tumorigenesis and chemoresistance ex vivo and in vivo". Cancer Chemotherapy and Pharmacology (jezik: engleski). 65 (6): 1047–1056. doi:10.1007/s00280-009-1110-x. ISSN 0344-5704. PMC 4315186.
Content Disclaimer
Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.
- The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
- There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
- It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
- Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
- Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.
