|
Βενλαφαξίνη
Η βενλαφαξίνη, που πωλείται με την επωνυμία Effexor μεταξύ άλλων, είναι αντικαταθλιπτικό φάρμακο της κατηγορίας αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRI).[4] Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης (MDD), της γενικευμένης διαταραχής άγχους (GAD), της διαταραχής πανικού και της κοινωνικής φοβίας. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τον χρόνιο πόνο.[5] Λαμβάνεται από το στόμα. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν απώλεια όρεξης, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, ζάλη, εφίδρωση και σεξουαλικά προβλήματα.[4] Σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας, μανίας και συνδρόμου σεροτονίνης. Η διακοπή της λήψης, ιδίως η απότομη, μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο διακοπής αντικαταθλιπτικών. Υπάρχουν ανησυχίες ότι η χρήση κατά τη διάρκεια του τελευταίου μέρους της εγκυμοσύνης μπορεί να βλάψει το μωρό. Ο τρόπος λειτουργίας της δεν είναι απολύτως σαφής, αλλά πιστεύεται ότι περιλαμβάνει αλλοιώσεις στους νευροδιαβιβαστές στον εγκέφαλο.[4] Η βενλαφαξίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1993.[4] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν η 49η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες με περισσότερες από 16 εκατομμύρια συνταγές.[6][7] Ιατρικές χρήσειςΗ βενλαφαξίνη χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία της κατάθλιψης, της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής άγχους, της κοινωνικής φοβίας, της διαταραχής πανικού και των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων.[8] Η βενλαφαξίνη έχει χρησιμοποιηθεί εκτός ετικέτας για τη θεραπεία της διαβητικής νευροπάθειας και της πρόληψης της ημικρανίας (σε μερικούς ανθρώπους, ωστόσο, η βενλαφαξίνη μπορεί να επιδεινώσει ή να προκαλέσει ημικρανίες).[9] Μπορεί να ανακουφίσει τον πόνο μέσω επιδράσεων στον υποδοχέα οπιοειδών.[10] Έχει επίσης βρεθεί ότι μειώνει τη σοβαρότητα των «εξάψεων» σε γυναίκες σε εμμηνόπαυση και άνδρες υπό ορμονική θεραπεία για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.[11][12] Λόγω της δράσης της τόσο στα σεροτονινεργικά όσο και στα αδρενεργικά συστήματα, η βενλαφαξίνη χρησιμοποιείται επίσης ως θεραπεία για τη μείωση των επεισοδίων καταπληξίας, μιας μορφής μυϊκής αδυναμίας, σε ασθενείς με ναρκοληψία.[13] Ορισμένες ανοιχτές και τρεις διπλά τυφλές μελέτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης στη θεραπεία της διαταραχής έλλειψης προσοχής-υπερκινητικότητας (ADHD).[14] Κλινικές δοκιμές έχουν βρει πιθανή αποτελεσματικότητα σε άτομα με διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD).[15] ΚατάθλιψηΜια συγκριτική μετα-ανάλυση 21 κύριων αντικαταθλιπτικών διαπίστωσε ότι η βενλαφαξίνη, η αγομελατίνη, η αμιτριπτυλίνη, η εσκιταλοπράμη, η μιρταζαπίνη, η παροξετίνη και η βορτιοξετίνη ήταν πιο αποτελεσματικές από άλλα αντικαταθλιπτικά, αν και η ποιότητα πολλών συγκρίσεων αξιολογήθηκε ως χαμηλή ή πολύ χαμηλή.[16][17] Η βενλαφαξίνη είχε παρόμοια αποτελεσματικότητα με το άτυπο αντικαταθλιπτικό βουπροπιόνη. Ωστόσο, το ποσοστό ύφεσης ήταν χαμηλότερο για τη βενλαφαξίνη.[18] Σε μια διπλά τυφλή μελέτη, οι ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στα SSRI άλλαξαν αγωγή και τους χορηγήθηκε βενλαφαξίνη ή σιταλοπράμη. Και οι δύο ομάδες παρουσίασαν παρόμοια βελτίωση.[19] Μελέτες για τη χρήση βενλαφαξίνης σε παιδιά δεν έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητά της.[20] ΑντενδείξειςΗ βενλαφαξίνη δεν συνιστάται σε ασθενείς που παρουσιάζουν υπερευαισθησία σε αυτήν, ούτε πρέπει να λαμβάνεται από άτομα που είναι αλλεργικά στα ανενεργά συστατικά, όπως ζελατίνη, κυτταρίνη, αιθυλοκυτταρίνη, οξείδιο του σιδήρου, διοξείδιο του τιτανίου και υπρομελλόζη. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό μεαναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙ), καθώς μπορεί να προκαλέσει δυνητικά θανατηφόρο σύνδρομο σεροτονίνης.[2][3][21] Δυσμενείς επιδράσειςΗ βενλαφαξίνη μπορεί να αυξήσει την πίεση των ματιών, επομένως τα άτομα με γλαύκωμα μπορεί να απαιτούν συχνότερους οφθαλμικούς ελέγχους.[22] ΑυτοκτονίαΟ Οργανισμός Διαχείρισης Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) απαιτεί από όλα τα αντικαταθλιπτικά, συμπεριλαμβανομένης της βενλαφαξίνης, να φέρουν προειδοποίηση μαύρου κουτιού με μια γενική προειδοποίηση για πιθανό κίνδυνο αυτοκτονίας. Μια μετα-ανάλυση του 2014 21 κλινικών δοκιμών με βενλαφαξίνης για τη θεραπεία της κατάθλιψης σε ενήλικες διαπίστωσε ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η βενλαφαξίνη μείωσε τον κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων και συμπεριφοράς.[23] Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε στη Φινλανδία παρακολούθησε περισσότερους από 15.000 ασθενείς για 3,4 χρόνια. Η βενλαφαξίνη αύξησε τον κίνδυνο αυτοκτονίας κατά 60% (στατιστικά σημαντική), σε σύγκριση με τη μη θεραπεία. Ταυτόχρονα, η φλουοξετίνη (Prozac) μείωσε κατά το ήμισυ τον κίνδυνο αυτοκτονίας.[24] Η βενλαφαξίνη αντενδείκνυται σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες. Σύμφωνα με ανάλυση κλινικών δοκιμών που πραγματοποιήθηκε από τον FDA,[25] η βενλαφαξίνη προκάλεσε μια στατιστικά σημαντική αύξηση κατά πέντε φορές στον αυτοκτονικό ιδεασμό και συμπεριφορά σε άτομα ηλικίας κάτω των 25 ετών. Σε μια άλλη ανάλυση, η βενλαφαξίνη δεν ήταν καλύτερη από το εικονικό φάρμακο μεταξύ των παιδιών (7-11 ετών), αλλά βελτίωσε την κατάθλιψη σε εφήβους (12-17 ετών). Ωστόσο, και στις δύο ομάδες, η εχθρότητα και η αυτοκτονική συμπεριφορά αυξήθηκαν σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.[26] Σε μια μελέτη που περιελάμβανε αντικαταθλιπτικά που δεν είχαν αποτελέσματα σε καταθλιπτικούς εφήβους, έφηβοι των οποίων η θεραπεία με SSRI είχε αποτύχει άλλαξαν τυχαία είτε σε ένα άλλο SSRI είτε σε βενλαφαξίνη έδειξαν αυξημένο ποσοστό αυτοκτονίας με τη βενλαφαξίνη. Μεταξύ των εφήβων που ήταν αυτοκτονικοί στην αρχή της μελέτης, το ποσοστό αυτοκτονικών προσπαθειών και αυτοτραυματισμού ήταν σημαντικά υψηλότερο, κατά περίπου 60%, μετά τη μετάβαση στη βενλαφαξίνη από ό,τι μετά τη μετάβαση σε SSRI.[27] Σύνδρομο διακοπήςΤα άτομα που σταματούν τη βενλαφαξίνη συνήθως εμφανίζουν συμπτώματα διακοπής όπως δυσφορία, πονοκεφάλους, ναυτία, ευερεθιστότητα, συναισθηματική αστάθεια, αίσθηση ηλεκτροπληξίας και διαταραχή του ύπνου.[28] Η βενλαφαξίνη έχει υψηλότερο ποσοστό μεσαίων έως σοβαρών συμπτωμάτων διακοπής σε σχέση με άλλα αντικαταθλιπτικά (παρόμοια με το SSRI παροξετίνη).[29] Ο υψηλότερος κίνδυνος και η αυξημένη σοβαρότητα των συμπτωμάτων του συνδρόμου διακοπής σε σχέση με άλλα αντικαταθλιπτικά μπορεί να σχετίζονται με το σύντομο χρόνο ημιζωής της βενλαφαξίνης και του ενεργού μεταβολίτη της.[30] Μετά τη διακοπή της βενλαφαξίνης, τα επίπεδα τόσο της σεροτονίνης όσο και της νορεπινεφρίνης μειώνονται, οδηγώντας στην υπόθεση ότι τα συμπτώματα διακοπής θα μπορούσαν να προκύψουν από μια υπερβολικά γρήγορη μείωση των επιπέδων νευροδιαβιβαστών.[31] Σύνδρομο σεροτονίνηςΗ ανάπτυξη ενός δυνητικά απειλητικού για τη ζωή συνδρόμου σεροτονίνης (επίσης πιο πρόσφατα ταξινομήθηκε ως «τοξικότητα σεροτονίνης»)[32] μπορεί να συμβεί με τη θεραπεία με βενλαφαξίνη, ιδιαίτερα με ταυτόχρονη χρήση άλλων σεροτονεργικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων ενδεικτικά των SSRI και των SNRI, πολλών παραισθησιογόνων όπως οι τρυπταμίνες και φαιναιθυλαμίνες (π.χ. LSD / LSA, DMT, MDMA, μεσκαλίνη , δεξτρομεθορφάνη (DXM), τραμαδόλης, ταπενταδόλης, πεθιδίνης (μεπεριδίνη) και τριπτάνων και φαρμάκων που επηρεάζουν το μεταβολισμό της σεροτονίνης (συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΑΟ). Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν αλλαγές στη διανοητική κατάσταση (π.χ. διέγερση, ψευδαισθήσεις, κώμα), αστάθεια αυτόνομου νευρικού συστήματος (π.χ. ταχυκαρδία, ευμετάβλητη αρτηριακή πίεση, υπερθερμία), νευρομυϊκές εκτροπές (π.χ. υπερρεφλεξία, έλλειψη συντονισμού) ή γαστρεντερικά συμπτώματα (π.χ. ναυτία, έμετος, διάρροια). Σύνδρομο σεροτονίνης έχει αναφερθεί επίσης όταν η βενλαφαξίνη ληφθεί σε δόση μεγαλύτερη από το φυσιολογικό.[33] Έχει αναφερθεί μια κατάσταση αποβολής του συνδρόμου σεροτονίνης, στην οποία ορισμένα αλλά όχι όλα τα συμπτώματα του πλήρους συνδρόμου σεροτονίνης, έχει αναφερθεί με λήψη βενλαφαξίνης σε δόσεις μεσαίου εύρους (150 mg ανά ημέρα).[34] Η περίπτωση ασθενούς με σύνδρομο σεροτονίνης με χαμηλή δόση βενλαφαξίνης (37,5 mg ανά ημέρα) έχει επίσης αναφερθεί.[35] ΕγκυμοσύνηΥπάρχουν λίγες καλά ελεγχόμενες μελέτες της βενλαφαξίνης σε έγκυες γυναίκες. Μια μελέτη που κυκλοφόρησε τον Μάιο του 2010 από το Canadian Medical Association Journal προτείνει ότι η χρήση βενλαφαξίνης διπλασιάζει τον κίνδυνο αποβολής.[36][37] Κατά συνέπεια, η βενλαφαξίνη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν είναι σαφώς απαραίτητο.[22] Μια μεγάλη μελέτη ασθενών- μαρτύρων που πραγματοποιήθηκε στα πλαίσια της Εθνικής Μελέτης Πρόληψης Γενετικών Ανωμαλιών και δημοσιεύθηκε το 2012 διαπίστωσε σημαντική συσχέτιση της χρήσης βενλαφαξίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και αρκετών γενετικών ανωμαλιών, όπως η ανεγκεφαλία, το λυκόστομα, διαταραχές του καρδιακού διαφράγματος και η στένωση της αορτής.[38] Προοπτικές μελέτες προοπτικών δεν έχουν δείξει στατιστικά σημαντικές συγγενείς δυσπλασίες.[39] Υπήρξαν, ωστόσο, ορισμένες αναφορές αυτοπεριορισμένων επιπτώσεων στα νεογέννητα βρέφη.[40] Όπως και με άλλους αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SRIs), αυτές οι επιδράσεις είναι γενικά βραχύβιες, διαρκούν μόνο 3 έως 5 ημέρες[41] και σπάνια οδηγούν σε σοβαρές επιπλοκές.[42] Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακαΗ βενλαφαξίνη πρέπει να λαμβάνεται με προσοχή κατά τη χρήση του βαλσαμόχορτου.[43] Η βενλαφαξίνη μπορεί να μειώσει το κατώφλι σπασμών και η συγχορήγηση με άλλα φάρμακα που μειώνουν το κατώφλι σπασμών όπως η βουπροπιόνη και η τραμαδόλη θα πρέπει να γίνονται με προσοχή και σε χαμηλές δόσεις.[44] Διπολική διαταραχήΗ βενλαφαξίνη δεν συνιστάται ούτε εγκρίνεται για τη θεραπεία σοβαρών καταθλιπτικών επεισοδίων σε διπολική διαταραχή, καθώς μπορεί να προκαλέσει μανία ή μικτά επεισόδια. Η βενλαφαξίνη φαίνεται να είναι πιο πιθανό να προκαλέσει μανία και μικτά επεισόδια σε ασθενείς με διπολική διαταραχή από τα SSRI και τη βουπροπιόνη.[45] ΆλλεςΈχουν αναφερθεί ψευδώς θετικά αποτελέσματα για φαινκυκλιδίνη (PCP), κοκαΐνη και αμφεταμίνη με συνήθεις τοξικολογικές εξετάσεις ούρων. Αν και σπάνιες, αυτές οι περιπτώσεις παρατηρούνται συνήθως σε υψηλότερες δόσεις βενλαφαξίνης, περισσότερες από 150 mg ανά ημέρα, όταν χρησιμοποιείται για παρατεταμένες χρονικές περιόδους. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η ακαθησία που προκαλείται φάρμακα μπορεί να εμφανιστεί μετά τη χρήση σε ορισμένα άτομα.[46] Η βενλαφαξίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε υπερτασικούς ασθενείς. Η βενλαφαξίνη πρέπει να διακόπτεται εάν εμμένει σημαντική υπέρταση.[47][48][49] Μπορεί επίσης να έχει ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά αποτελέσματα.[50] ΥπερδοσολογίαΟι περισσότεροι ασθενείς με υπερδοσολογία βενλαφαξίνης εμφανίζουν μόνο ήπια συμπτώματα. Οι συγκεντρώσεις της βενλαφαξίνης στο πλάσμα στους επιζώντες από υπερδοσολογία κυμαίνονταν από 6 έως 24 mg/l, ενώ τα μεταθανάτια επίπεδα στο αίμα των θανόντων είναι συχνά στο εύρος των 10–90 mg/l.[51] Δημοσιευμένες αναδρομικές μελέτες αναφέρουν ότι η υπερδοσολογία της βενλαφαξίνης μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θανατηφόρου έκβασης σε σύγκριση με αυτό που παρατηρείται στα αντικαταθλιπτικά σκευάσματα SSRI, αλλά χαμηλότερο από αυτό για τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Συνιστάται στους επαγγελματίες υγείας να συνταγογραφούν το Effexor και το Effexor XR στη μικρότερη ποσότητα καψουλών συμβατή με την καλή διαχείριση των ασθενών για τη μείωση του κινδύνου υπερδοσολογίας.[52] Συνήθως προορίζεται ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για την κατάθλιψη λόγω ενός συνδυασμού της ανώτερης αποτελεσματικότητάς της αγωγής πρώτης γραμμής όπως η φλουοξετίνη, η παροξετίνη και η σιταλοπράμη και της μεγαλύτερη συχνότητα παρενεργειών όπως ναυτία, κεφαλαλγία, αϋπνία, υπνηλία, ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, σεξουαλική δυσλειτουργία, εφίδρωση και νευρικότητα.[16][53] Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη βενλαφαξίνη και η διαχείριση είναι γενικά υποστηρικτική, παρέχοντας θεραπεία για τα άμεσα συμπτώματα. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί να αποτρέψει την απορρόφηση του φαρμάκου. Ενδείκνυται η παρακολούθηση του καρδιακού ρυθμού και των ζωτικών σημείων. Οι σπασμοί αντιμετωπίζονται με βενζοδιαζεπίνες ή άλλα αντισπασμωδικά. Η καταναγκαστική διούρηση, η αιμοκάθαρση και η ανταλλαγή αίματος είναι απίθανο να ωφελήσουν στην επιτάχυνση της απομάκρυνσης της βενλαφαξίνης, λόγω του μεγάλου όγκου κατανομής του φαρμάκου.[54] Μηχανισμός δράσηςΦαρμακολογίαΗ βενλαφαξίνη συνήθως κατηγοριοποιείται ως αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRI), αλλά έχει αναφερθεί ως αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης-ντοπαμίνης (SNDRI).[55] Λειτουργεί μπλοκάροντας τις πρωτεϊνικούς μεταφορείς «επαναπρόσληψης» βασικών νευροδιαβιβαστών που επηρεάζουν τη διάθεση, αφήνοντας έτσι περισσότερους ενεργούς νευροδιαβιβαστές στη σύναψη. Οι νευροδιαβιβαστές που επηρεάζονται είναι η σεροτονίνη και η νορεπινεφρίνη. Επιπλέον, σε υψηλές δόσεις αναστέλλεται ασθενώς την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης,[56] με πρόσφατα στοιχεία που δείχνουν ότι ο μεταφορέας νορεπινεφρίνης μεταφέρει επίσης λίγη ντοπαμίνη, καθώς η ντοπαμίνη αδρανοποιείται από την επαναπρόσληψη νορεπινεφρίνης στον μετωπιαίο φλοιό. Ο μετωπικός φλοιός στερείται σε μεγάλο βαθμό μεταφορείς ντοπαμίνης, επομένως η βενλαφαξίνη μπορεί να αυξήσει τη νευροδιαβίβαση ντοπαμίνης σε αυτό το μέρος του εγκεφάλου.[57] Η βενλαφαξίνη επηρεάζει έμμεσα τους υποδοχείς οπιοειδών καθώς και τον άλφα-αδρενεργικό υποδοχέα, και αποδείχθηκε ότι αυξάνει τον ουδό όριο πόνου σε ποντίκια. Αυτά τα οφέλη σε σχέση με τον πόνο αντιστράφηκαν με ναλοξόνη, έναν ανταγωνιστή οπιοειδών, υποστηρίζοντας έτσι έναν μηχανισμό οπιοειδών.[58][59] ΦαρμακοκινητικήΗ βενλαφαξίνη απορροφάται καλά, με τουλάχιστον 92% της από του στόματος δόσης να απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία. Μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ μέσω του ισοενζύμου CYP2D6 σε δεβενβλαφαξίνη ( Ο -δεμεθυλβενλαφαξίνη, που διατίθεται πλέον στο εμπόριο ως ξεχωριστό φάρμακο με το όνομα Pristiq[60]), το οποίο είναι εξίσου ισχυρό ως SNRI με τη μητρική ένωση, πράγμα που σημαίνει ότι οι διαφορές στο μεταβολισμό μεταξύ ουσιών που μεταβολίζονται εκτενώς με αυτές που μεταβολίζονται καθόλου δεν είναι κλινικά σημαντικές όσον αφορά την αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, οι παρανεγέργειες αναφέρθηκαν ότι είναι πιο σοβαρές στους φτωχούς μεταβολιστές του CYP2D6.[61][62] Η σταθεροποίηση των συγκεντρώσεων βενλαφαξίνης και του μεταβολίτη της επιτυγχάνονται στο αίμα εντός 3 ημερών. Τα θεραπευτικά αποτελέσματα επιτυγχάνονται συνήθως εντός 3 έως 4 εβδομάδων. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση βενλαφαξίνης κατά τη διάρκεια της χρόνιας χορήγησης σε υγιή άτομα. Η κύρια οδός απέκκρισης της βενλαφαξίνης και των μεταβολιτών της είναι μέσω των νεφρών.[22] Ο χρόνος ημιζωής της βενλαφαξίνης είναι σχετικά σύντομος, οπότε οι ασθενείς καλούνται να ακολουθήσουν μια αυστηρή ρουτίνα φαρμακευτικής αγωγής, αποφεύγοντας να χάσουν μια δόση. Ακόμη και η παράληψη μίας δόσης μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα στέρησης.[63] Η βενλαφαξίνη είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), η οποία την αντλεί έξω από τον εγκέφαλο. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την P-gp, το ABCB1, έχει το SNP rs2032583, με τα αλληλόμορφα C και T. Η πλειοψηφία των ανθρώπων (περίπου 70% των Ευρωπαίων και 90% των Ανατολικών Ασιατών) έχουν την παραλλαγή ΤΤ. Μια μελέτη του 2007[64] διαπίστωσε ότι οι φορείς τουλάχιστον ενός αλληλόμορφου C (παραλλαγή CC ή CT) είναι 7,72 φορές πιο πιθανό από τους μη φορείς να επιτύχουν ύφεση μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας με αμιτριπτυλίνη, σιταλοπράμη, παροξετίνη ή βενλαφαξίνη (όλα τα P- υποστρώματα gp). Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με διαταραχές της διάθεσης εκτός από τη μείζονα κατάθλιψη, όπως η διπολική ΙΙ. Ο λόγος αυξάνει στο 9,4 εάν εξαιρούνται αυτές οι άλλες διαταραχές. Στο χρονικών σημείων των 6 εβδομάδων, στο 75% των C-φορέων είχε παρατηρηθεί ύφεση, σε σύγκριση με μόνο το 38% των μη φορέων. Παραπομπές
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
