Από μικρή ηλικία ασχολήθηκε με το μπάσκετ και ήταν από τους παίκτες που ξεχώρισαν το Λύκειο Γκραντ, όπου και φοίτησε πριν ξεκινήσει η κολεγιακή του καριέρα στο Κολέγιο της Ανατολικής Αριζόνας το 2008. Το 2010 πήρε την απόφαση να αποχωρήσει και μετακόμισε στο Λαμάρ, εκεί όπου έμεινε μέχρι το 2012.
Ο Μάικ Τζέιμς δεν επιλέχτηκε στο ντραφτ του 2012. Τον Αύγουστο του 2012, υπέγραψε με την ΚΚ Ζάγκρεμπ της Κροατίας για τη σεζόν 2012-13. Τον Δεκέμβριο του 2013, έφυγε από το Ζάγκρεμπ. Τον Φεβρουάριο του 2013, υπέγραψε με την Χάποελ Γκαλίλ Γκιλμπόα του Ισραήλ, για το υπόλοιπο της σεζόν.
Τον Ιούλιο του 2013, υπέγραψε με την Παφόνι Ομένια της Ιταλίας για τη σεζόν 2013-14.
Τον Αύγουστο του 2014 υπέγραψε συμβόλαιο ενός έτους με τον Κολοσσό Ρόδου και ήρθε στην Ελλάδα.[1] Στις 2 Δεκεμβρίου 2014, έφυγε από τον Κολοσσό και υπέγραψε με την ισπανική ομάδα Μπασκόνια, για το υπόλοιπο της σεζόν.[2] Στις 6 Ιουλίου 2015, ανανέωσε το συμβόλαιό του με την ισπανική ομάδα για μία ακόμη σεζόν. Η σεζόν 2015-16 ήταν και η κορυφαία στην μέχρι τότε καριέρα του, αφού υπήρξε σημαντικό κομμάτι στην επιστροφή των Βάσκων στο Final 4 της Ευρωλίγκα. Στις 14 Αυγούστου 2020, ανακοινώθηκε από την Ευρωλίγκα ότι αποτελεί μέλος της κορυφαίας δεκάδας (ομάδας) της Μπασκόνια στη δεκαετία 2010-2020, όντας πέμπτος σε ψήφους του κοινού με ποσοστό 59.57%.[3]
Στις 3 Ιουλίου 2016, ο Τζέιμς υπέγραψε με τον Παναθηναϊκό για τη σεζόν 2016-17.[4] Ο Τζέιμς έχασε την αρχή της σεζόν λόγω αυτοτραυματισμού του, στην προπόνηση της ομάδας.[5] Την πρώτη του χρονιά στην ομάδα κατέκτησε το νταμπλ, Κύπελλο κόντρα στον Άρη (68-59) και Πρωτάθλημα κόντρα στον Ολυμπιακό,[6][7] όντας συνολικά ένας από του σημαντικότερους παίκτες της ομάδας στους αγώνες της σεζόν σε Ελλάδα και Ευρώπη, έχοντας μέσο όρο 13.1 πόντους, 3 ασίστ και 2.2 ριμπάουντ στην Ευρωλίγκα. Μάλιστα πήρε το βραβείο του πιο θεαματικού παίκτη στο ελληνικό πρωτάθλημα.[8]
Στις 3 Ιουλίου 2017, υπέγραψε συμβόλαιο με τους Φοίνιξ Σανς του NBA για 45 ημέρες. Στις 6 Δεκεμβρίου το συμβόλαιο του μετατράπηκε σε εγγυημένο.[9] Ωστόσο στις 23 Δεκεμβρίου 2017 ο παίκτης έμεινε ελεύθερος από τους Σανς.[10] Στις 14 Ιανουαρίου 2018, ανακοινώθηκε από τους Νιου Ορλίνς Πέλικανς επιστρέφοντας έτσι στο NBA.[11] Στις 9 Φεβρουαρίου του 2018 ο ιδιοκτήτης της Κ.Α.Ε. Παναθηναϊκός ανακοίνωσε πως ο Τζέιμς επιστρέφει στην Αθήνα για να αγωνιστεί για δεύτερη φορά στη καριέρα του με τη φανέλα του Παναθηναϊκού.[12] Στις 10 Φεβρουαρίου ο παίκτης έμεινε ελεύθερος από τους Πέλικανς, μετά από δική του απόφαση,[13] για να επιστρέψει στους πράσινους.[14] Στις 17 Ιουνίου 2018 κατέκτησε για δεύτερη φορά τον τίτλο του Πρωταθλητή Ελλάδας.[15]
Στις 13 Ιουλίου 2018, ανακοινώθηκε η μεταγραφή του στην Αρμάνι Μιλάνο για την επόμενη τριετία.[16] Τον Σεπτέμβρη κατέκτησε το Σούπερ Καπ Ιταλίας.[17] Ο Αμερικανός γκαρντ χρειάστηκε 22 παιχνίδια για να πραγματοποιήσει μία εντυπωσιακή επίδοση στην ιστορία της Αρμάνι. Έφτασε τους 444 πόντους (20.2 κατά μέσο όρο) ξεπερνώντας το προηγούμενο ρεκόρ που άνηκε στον Κιθ Λάνγκφορντ, από την περίοδο 2013-2014 με συνολικά 439 πόντους σε 25 αγώνες (17.6 κατά μέσο όρο).[18] Στις 14 Μαρτίου 2019, μπήκε στο κλειστό κλαμπ παικτών που πέτυχαν 500 πόντους σε μια σεζόν.[19] Κέρδισε το Βραβείο Κορυφαίου Σκόρερ της Ευρωλίγκα «Αλφόνσο Φορντ», αφού είχε κατά μέσο όρο 19.8 πόντους σε 30 ματς. Συνολικά, μέτρησε 595 πόντους, τρίτος στην ιστορία της διοργάνωσης, πίσω από τους Αλεξέι Σβεντ (740, το 2018) και Κιθ Λάνγκφορντ (609, το 2017).[20] Επίσης ήταν μέλος της δεύτερης καλύτερης πεντάδας της διοργάνωσης.[21] Το καλοκαίρι έμεινε ελεύθερος από την Αρμάνι Μιλάνο, αφού δεν υπολογιζόταν για την νέα σεζόν.[22]
Στις 12 Αυγούστου 2019, ανακοινώθηκε από την ΤΣΣΚΑ Μόσχας.[23] Στις 20 Δεκεμβρίου 2019, ανακοινώθηκε η υποψηφιότητά του για την καλύτερη ομάδα της δεκαετίας 2010-2020 στην Ευρωλίγκα,[24] ωστόσο δεν βρέθηκε στην καλύτερη δεκάδα. Πριν τη διακοπή της σεζόν 2019-20, λόγω της πανδημίας του κορονοϊού, ο Τζέιμς βγήκε τέσσερις φορές MVP της αγωνιστικής στην Ευρωλίγκα, στην οποία σε 28 παιχνίδια βρέθηκε στην τρίτη θέση των σκόρερ, με 21.1 πόντους σε 29.4 λεπτά, και ήταν τρίτος και στο σύστημα αξιολόγησης, με 20.9 βαθμούς.[25] Επίσης καλή χρονιά πραγματοποίησε και στην VTB Λίγκα.[26] Την 1η Ιουνίου 2020, η ΤΣΣΚΑ Μόσχας ανακοίνωσε την επέκταση της συνεργασίας της με τον Μάικ Τζέιμς μέχρι το 2023.[27] Ξεκίνησε την σεζόν 2020-21 με καλές εμφανίσεις στην Ευρωλίγκα, λαμβάνοντας το βραβείο του MVP του μήνα για τον Νοέμβριο, έχοντας κατά μέσο όρο 22,5 πόντους, 3,3 ασίστ έχοντας 20,5 PIR.[28] Στις 11 Δεκεμβρίου, πέτυχε 36 πόντους (4/6 δίποντα και 6/7 τρίποντα), 10 ασίστ και 9 ριμπάουντ στην εκτός έδρας νίκη της απέναντι στην Χίμκι, έχοντας 51 PIR σε μια εμφάνιση που σημείωσε τέσσερα ρεκόρ καριέρας (αξιολόγηση, πόντοι, αμυντικά ριμπάουντ και συνολικά ριμπάουντ), ενώ απείχε ένα ριμπάουντ από το “τριπλ νταμπλ”. Αυτά τα νούμερα τον ανέδειξαν σε MVP της 13ης αγωνιστικής.[29] Στις 29 Μαρτίου 2021, μετά από διαφωνία με τον Δημήτρη Ιτούδη, τέθηκε εκτός ομάδας.[30] Το συμβάν ήρθε να προστεθεί στη διένεξη του παίκτη με την ομάδα τον Νοέμβριο του 2020.[31] Ο Τζέιμς τη σεζόν 2020-21 είχε κατά μέσο όρο 19.3 πόντους, 5.7 ασίστ και 3.1 ριμπάουντ, σουτάροντας με 51% στα δίποντα, 35% στα τρίποντα και 81% στις βολές.
Τον Απρίλιο του 2021, συμφώνησε με τους Μπρούκλιν Νετς του ΝΒΑ με συμβόλαιο ως το τέλος της σεζόν.[32] Η συνολική παρουσία του ήταν θετική με 7.7 πόντους, 2.5 ριμπάουντ και 4.2 ασίστ σε 13 αγώνες της κανονικής διάρκειας, ενώ αγωνίστηκε και σε 9 παιχνίδια playoffs με 3.7 πόντους, 1.8 ριμπάουντ και 1.3 ασίστ. Τον Αύγουστο οι Νετς, άφησαν ελεύθερο τον αθλητή.[33]
Στις 17 Σεπτεμβρίου 2021, ανακοινώθηκε από την Μονακό με συμβόλαιο διάρκειας ενός έτους.[34] Στις 15 Δεκεμβρίου, κόντρα στην Ζάλγκιρις για την Ευρωλίγκα σημείωσε προσωπικό ρεκόρ καριέρας στις ασίστ καθώς μοίρασε 14 τελικές πάσες στους συμπαίκτες του, βελτιώνοντας κατά δύο τελικές πάσες το προσωπικό του ρεκόρ.[35] Παράλληλα είχε 20 πόντους (6/11 δίποντα, 1/4 τρίποντα, 5/6 βολές), 5 ριμπάουντ, 1 κλέψιμο και 3 λάθη με 31 βαθμούς στο σύστημα αξιολόγησης. Αυτή η εμφάνιση τον ανέδειξε σε MVP της 15ης αγωνιστικής.[36] Στις 18 Ιανουαρίου 2022, πέτυχε 20 πόντους στη νίκη της ομάδας του επί της Βιλερμπάν και έγινε ο ένατος αθλητής στην ιστορία της Ευρωλίγκα με 3.000 πόντους.[37] Επίσης έγινε ο πρώτος Αμερικάνος που φτάνει σε αυτό το επίτευγμα και ο δεύτερος που φτάνει τόσο γρήγορα στους 3.000 πόντους (σε 187 αγώνες) με τον Νάντο Ντε Κολό να διατηρεί την πρώτη θέση, αφού χρειάστηκε 185.[38] Λόγω των καλών του εμφανίσεων κατά τη διάρκεια του Μαρτίου έχοντας ο ίδιος 19.8 πόντους, 5.4 ασίστ και 23.6 βαθμούς αξιολόγησης σε 5 αγώνες, οδήγησε τη Μονακό σε 4 νίκες και αναδείχτηκε MVP του μήνα για τρίτη φορά στην καριέρα του.[39] Στις 12 Μαΐου, ανακοινώθηκε ότι αποτελεί μέλος της καλύτερης πεντάδας της Ευρωλίγκα για τη σεζόν 2021-22 έχοντας 16.4 πόντους σε κάθε αγώνα, 5.8 ασίστ, 3.2 ριμπάουντ, 1.2 κλεψίματα και 18.1 στο PIR.[40] Στις 14 Ιουλίου 2022, ανανέωσε τη συνεργασία του με τους Μονεγάσκους μέχρι το 2024.[41] Στις 21 Οκτωβρίου, αναδείχτηκε MVP της 4ης αγωνιστικής στην Ευρωλίγκα, αφού κόντρα στον Παναθηναϊκό σκόραρε 27 πόντους (6/9 δίποντα, 3/7 τρίποντα, 6/10 βολές) μαζί με 4 ριμπάουντ και 3 ασίστ, μαζεύοντας 29 βαθμούς αξιολόγησης (PIR).[42] Την 1η Νοεμβρίου 2022, ανακοινώθηκε ότι αποτελεί τον MVP του μήνα Οκτώβρη στην Ευρωλίγκα, αφού είχε 21.4 πόντους (63% στα δίποντα, 24% στα τρίποντα και 81% στις βολές), με 4 ριμπάουντ, 4 ασίστ, 1.8 κλεψίματα και 22.8 βαθμούς στο σύστημα αξιολόγησης κατά μέσο όρο.[43] Στις 19 Ιανουαρίου 2023 κόντρα στη Φενέρμπαχτσε, ξεπέρασε τις 1.000 ασίστ καριέρας στην Ευρωλίγκα[44] και έγινε ο πέμπτος μόλις παίκτη με 3.000+ πόντους καριέρας και 1.000+ ασίστ καριέρας στην ιστορία της Ευρωλίγκα.[45] Στις 14 Μαρτίου 2023, η Μονακό ανακοίνωσε πως θέτει εκτός ομάδας τον Τζέιμς, κάνοντας λόγο για παραβίαση των εσωτερικών κανονισμών, δίχως να προσθέτουν λεπτομέρειες.[46] Στις 23 Μαρτίου, η τιμωρία του έληξε και επέστρεψε στις υποχρεώσεις της ομάδας.[47] Στις 22 Απριλίου 2023, κατέκτησε το Κύπελλο Γαλλίας, αφού η Μονακό νίκησε στον τελικό την Βιλερμπάν 90-70, με τον ίδιο να ξεχωρίζει έχοντας 20 πόντους και 6 ασίστ.[48] Στην Ευρωλίγκα για τη σεζόν 2022-23, αναδείχτηκε μέλος της δεύτερης καλύτερης πεντάδας έχοντας 16.2 πόντους, 3.9 ριμπάουντ, 4.6 ασίστ, 1 κλέψιμο και 16.8 PIR σε 36 αγώνες.[49] Στις 15 Ιουνίου 2023, κατέκτησε το Πρωτάθλημα Γαλλίας αφού η Μονακό κέρδισε στη σειρά των τελικών την Μετροπολιτάν 3-0.[50]
Στις 26 Οκτωβρίου 2023 κόντρα στην Μακάμπι Τελ Αβίβ, έγινε ο τέταρτος αθλητής που ξεπέρασε τους 4.000 στην ιστορία της Ευρωλίγκα. Μάλιστα το έκανε πιο γρήγορα από τους προηγούμενους καθώς έφτασε σε αυτό το ρεκόρ στο παιχνίδι υπ’ αριθμόν 248 στην καριέρα του στην κορυφαία διασυλλογική διοργάνωση.[51] Στις 8 Δεκεμβρίου 2023 κόντρα στην Ζαλγκίρις, ξεπέρασε τους 4.153 πόντους καριέρας και έγινε ο 3ος σκόρερ στην ιστορία της Ευρωλίγκα, ξεπερνώντας τον Χουάν Κάρλος Ναβάρο.[52] Στις 31 Ιανουαρίου 2024 κόντρα στην Παρτιζάν, ξεπέρασε τους 4.383 πόντους και έγινε ο δεύτερος σκόρερ στην ιστορία της Ευρωλίγκα, ξεπερνώντας τον Ναντό ντε Κολό.[53] Στις 7 Μαρτίου 2024 κόντρα στον Ερυθρό Αστέρα, έφτασε τους 4.457 πόντους στην Ευρωλίγκα και έγινε ο πρώτος σκόρερ στην ιστορία της διοργάνωσης ξεπερνώντας τον Βασίλη Σπανούλη.[54][55] Στις 13 Μαΐου 2024, ανακοινώθηκε ότι αποτελεί μέλος της καλύτερης ομάδας της Ευρωλίγκα, αφού μέτρησε 17.9 πόντους, 5.1 ασίστ, 4.1 ριμπάουντ και 1.2 κλεψίματα μέσο όρο στην κανονική διάρκεια.[56] Στις 14 Μαΐου, κέρδισε το βραβείο του MVP της Ευρωλίγκα για πρώτη φορά στην καριέρα του.[57] Μάλιστα, έγινε ο πρώτος παίκτης στην ιστορία του θεσμού που κατακτάει το σχετικό βραβείο ενώ η ομάδα του απέτυχε να προκριθεί στο Final Four.[58] Στις 12 Ιουνίου 2024, κατέκτησε το γαλλικό πρωτάθλημα αφού η Μονακό κέρδισε την Παρί με 3-1 στη σειρά των τελικών, Ο ίδιος έχοντας στον τελευταίο αγώνα 27 πόντους, 4/6 τρίποντα, 2 ριμπάουντ και 4 ασίστ, αναδείχτηκε MVP των τελικών.[59] Στις 14 Ιουνίου 2024, υπέγραψε νέο τριετές (μέχρι 2027) συμβόλαιο συνεργασίας με τη Μονακό.[60]