Regresó a España en 1561. Sirvió como organista al Duque de Alba y consiguió cátedra en la Universidad de Salamanca, donde conoció a Fray Luis de León, también catedrático de esta institución. En 1571, junto con el rector Diego de Castilla y Fray Luis de León, formó parte del jurado de la justa literaria por la victoria de Lepanto y el nacimiento del príncipe Fernando.[2] De la admiración de Fray Luis por este músico, queda constancia en la Oda a Salinas, escrita en 1577.
Publicó De Musica libri septem en Salamanca, en 1577, en la que discute y analiza distintos temperamentos musicales, el más destacado, el temperamento igual, que siglos más tarde acabaría imponiéndose como único temperamento al uso, aunque él solo lo aceptaba para los instrumentos con trastes, y lo rechazaba en los de tecla.
De este maestro dijo Vicente Espinel, que era «el más docto varón en música especulativa que ha conocido la antigüedad». No se conoce nada de su música.
García Pérez, Amaya S. y Otaola González, Paloma (eds.). Francisco de Salinas. Música, teoría y matemáticas en el Renacimiento. Salamanca: Ediciones Universidad de Salamanca, 2014. ISBN: 978-84-9012-406-2. https://eusal.es/eusal/catalog/book/978-84-9012-406-2.
García Pérez, Amaya S. «Francisco de Salinas y la teoría musical renacentista». En De Musica libri septem de Francisco de Salinas, editado por Amaya García Pérez y Bernardo García-Bernalt Alonso, Salamanca: Ediciones Universidad de Salamanca, 2013. pp. 45-96. ISBN: 978-84-9012-362-1. https://eusal.es/eusal/catalog/book/978-84-9012-362-1.
Andlauer, Nicolas. "Más vigilante que Argos: Francisco de Salinas en su siglo (1513-1590).” Revista de Musicología 44, no. 1 (2021): 65–106. https://doi.org/10.2307/27057535
García Pérez, Amaya S. El número sonoro: la matemática en las teorías armónicas de Salinas y Zarlino. Salamanca: Caja Duero, 2003. 142 pp. ISBN: 84-95610-40-X.
García Pérez, Amaya S. y Andlauer, Nicolas. «Las Additiones de Francisco de Salinas. Campanas y temperamento mesotónico en un documento inédito». En Musicología en transición, ed. por Javier Marín-López, Ascensión Mazuela-Anguita y Juan José Pastor-Comín, Madrid: Sociedad Española de Musicología, 2022, pp. 997-1030. ISBN: 978-84-86878-95-5.