Révélé dans le film Les Sept Mercenaires dont il fut le dernier acteur survivant, il est particulièrement connu pour avoir tenu le rôle de Napoleon Solo dans la série Des agents très spéciaux et celui de Harry Rule dans la série Poigne de fer et séduction ainsi que celui du général Hunt Stockwell dans la série L'Agence tous risques (sa carrière au cinéma s'étant toujours limitée à des seconds rôles — principalement des rôles d'hommes politiques).
Parallèlement à ses études, Robert Vaughn commence à travailler en tant qu'acteur. Il fait sa première apparition à la télévision en 1955 dans un épisode de la série Medic intitulé Black Friday. Il jouera plus de 200 personnages dans des films, des téléfilms et des séries.
Il tient son premier rôle cinématographique dans Les Dix Commandements. Son rôle est mineur et n'est pas crédité au générique.
Sa première prestation cinématographique créditée a lieu en 1957 quand il joue dans Le Carrefour de la vengeance où il tient le rôle de Bob Ford, l'assassin de Jesse James.
Sa prestation dans The Young Philadelphians (1959) lui vaut d'être proposé pour l'Oscar du meilleur second rôle. Mais c'est son rôle de Lee dans Les Sept Mercenaires qui lui permet d'acquérir une stature nationale et internationale. Il reprendra un rôle similaire en 1980 dans l'adaptation futuriste, Les Mercenaires de l'espace puis celui du juge Oren Travis dans la série éponyme (1998-2000).
De 1964 à 1968, il joue le rôle de Napoléon Solo dans la série Des agents très spéciaux au côté de l'acteur britannique David McCallum. Le succès de cette série permet le développement de merchandising ainsi que de suites sous la forme de téléfilm dans les années 1980.
Par la suite abonné aux seconds rôles de premier plan, Robert Vaughn joue en 1968 le rôle d'un homme politique ambitieux dans le film Bullitt, aux côtés de Steve McQueen.
Parallèlement, l'acteur s'engage dans la vie politique américaine. Membre du parti démocrate, il est sollicité par la branche californienne de ce dernier pour se présenter contre Ronald Reagan, candidat républicain au poste de gouverneur de Californie en 1966. Vaughn refuse cependant et apporte son soutien à Edmund Brown qui est largement battu par Reagan. Opposé à la guerre du Viêt Nam et ami proche de Robert Kennedy, il soutient sa candidature en 1968 quand celui-ci recherche l'investiture du parti démocrate.
À quelques exceptions près, la carrière de Robert Vaughn se cantonne par la suite à des prestations de premier ou second ordre à la télévision ou dans des films de série B où il arbore avec conviction un flegme et une nonchalance sans faille. On peut noter son rôle récurrent d'Oren Travis dans la série télévisée Les Sept Mercenaires (1998-2000).
Vie privée
Robert Vaughn se marie en 1974 à l'actrice Linda Staab. N'ayant jamais pu avoir d'enfant, ils en adoptèrent deux, un garçon, Cassidy (né en 1976) et une fille, Caitlin (née en 1981)[5].
Mort
Robert Vaughn meurt d'une courte leucémie aiguë le à Danbury, entouré de sa famille. Conformément à ses dernières volontés, après sa crémation, ses cendres ont été remises à sa famille[6].
