תא T מסייע

תא T מסייע
שיוך	לימפוציט T
מזהים
FMA	70572
קוד MeSH	A11.118.637.555.567.569.200
מזהה MeSH	D015496
מערכת השפה הרפואית המאוחדת	C0039215

תאי T מסייעים (באנגלית T helper או Th, מסומן ⁺CD4 או T_H), משתייכים לתת-קבוצה של לימפוציטים מטיפוס T (סוג של תאי דם לבנים).

מבוא כללי לתפקוד

לתאי T מסייעים תפקיד חשוב בוויסות המערכת החיסונית הנרכשת. הם מחולקים למספר קבוצות תפקודיות, כאשר החלוקה לקבוצות נעשית על פי הציטוקינים המופרשים מן התאים הפעילים. בדומה למקורבו, תא ה-T הציטוטוקסי, גם הוא מבטא על-גבי הממברנה שלו קולטנים לאנטיגן ספציפי. אולם, שלא כמו התאים הציטוטוקסיים, הוא נקשר ומופעל רק על ידי אנטיגנים המצויים בתצמיד עם מולקולות תואם רקמות (MHC) מסוג II, המופיעים רק על פני תאים מציגי אנטיגן (או APC), כמו מקרופאגים, תאי B, תאים דנדריטיים ועוד. התצמיד שהקולטן מזהה הוא תלכיד בין מולקולות תואם הרקמות ופפטיד שנגזר מן האנטיגן לאחר פירוקו בציטופלסמה של ה-APC. לאחר שהופעל, הופך התא לפעיל (אפקטורי) המפריש מכלול של ציטוקינים, המשתתפים בעירור תגובות המערכת החיסונית ובוויסותן. לדוגמה, ויסות פעולתם של תאי T ציטוטוקסיים, או הכוונתם של תאי B והבשלתם לתאי פלסמה המפרישים נוגדנים ועוד. תפקידם המרכזי בהכוונת התגובה החיסונית בא לידי ביטוי במחלות כשל חיסוני שבהן חסרים או נפגעים תאי ה-T על ידי גורמי מחלה. לדוגמה, קבוצה זו היא הנפגעת העיקרית במחלת האיידס הנגרמת מווירוס ה-HIV.

שלבי התפתחות

עוד בשלב העוברי נוצרים קדמים של תאי T במח העצם. תאים אלה חסרים קולטנים המאפיינים אותם כתאי T: הם חסרי קולטנים לאנטיגן, וכל שאר המבנים הממברנליים (אשכול התמיינות (אנ')) המאפיינים תאי T (משום כך הם נקראים תאים שליליים ל-^-3-4-8 CD). הקדמים מגיעים לתימוס לשם המשך ההתמיינות, ומכאן ייקראו תימוציטים. במהלך ההתמיינות מתבטאים על פני התאים כל המבנים הממברנליים המאפיינים תאי T (לדוגמה, תא T מסייע ייקרא ⁺CD4 ותא T ציטוטוקסי - ⁺CD8). לאחר ההבשלה בתימוס יוצאים התאים הבשלים, עתה תאי T, ונודדים בין קשרי הלימפה. יש שתי תכונות עיקריות המאפיינות תאי T בוגרים:

הם קיבלו הכשרה להגיב לאנטיגן המוצג להם על ידי APC בקשרי לימפה.
הם נבררו כך שאינם מגיבים לחלבוני הגוף. תופעה זו ידועה כסבילות חיסונית (אנ').

שתי התכונות הללו נרכשות בשני שלבים, תוך כדי מעבר התימוציטים בתימוס. בשלב ראשון הם לומדים לבטא קולטן מתפקד - זהו שלב הסלקציה החיובית. בשלב השני מורחקים כל התאים בעלי קולטן העשויים להגיב ל"עצמי" - זהו שלב הסלקציה השלילית:

שלב הסלקציה החיובית, שלב ביטוי קולטן מתפקד ועמו כל מבני העזר הדרושים לשם כך. קולטן מתפקד, פירושו קולטן העשוי להעביר לתוך התא אות משפעל (סיגנל אקטיבציה). כך, תאי ה- T, בהשראת המיקרוסביבה של התימוס, מתחילים לבטא קולטנים על גבי הממברנה. אם הקולטנים מקבלים גירוי אפקטיבי מתאי האפיתל שבקליפת התימוס הם ישרדו - זוהי סלקציה חיובית. גירוי אפקטיבי הוא יצירת תגובה לחלבוני תואם הרקמות המבוטאים על ידי התאים האפיתליאליים שבתימוס. תימוציט שאינו מגיב לסביבתו מת ומסולק על ידי מקרופאגים. בשלב זה מתמיינים סוגים נוספים של תאי T שאינם מתוארים בערך זה.^[1]
שלב הסלקציה השלילית: התאים ששרדו את הסלקציה החיובית ממשיכים להתקדם לליבה של התימוס. כאן מבטאים תאי התמך, ובמיוחד האפיתל של הליבה (thymic nurse cells (אנ')), יריעה רחבה של חלבונים המצויים בגוף. בתאים אלה מופעלים גנים מיוחדים המבטאים מכלול של אנטיגנים והם מוצגים לתימוציטים. העיקרון כאן הוא שלימפוציט אינו אמור להגיב לחלבוני הגוף; אפשרות כזו תיצור תגובות חיסוניות נרחבות כנגד מרכיב הגוף, ומערכת החיסון תפעל "לדחות את הגוף". כשתאים של מערכת החיסון פועלים נגד מרכיב גוף כלשהו נוצרת תגובה אוטואימונית, או מחלה אוטואימונית. כך, כדי להגן על הגוף מפני סכנה אוטואימונית יש צורך להמית תימוציטים העוברים אקטיבציה על ידי החלבונים העצמיים המוצגים בליבת התימוס. זוהי מהות הסלקציה השלילית. הסלקציה השלילית אינה פועלת על פי העיקרון של הכל או לא כלום (אנ'): ככל שגדולה מידת האקטיבציה כך תגבר הסלקציה, וככל שתהיה זו נמוכה - תקטן מידת הסלקציה, כלומר מידת הסלקציה תלויה במידת האקטיבציה.^[2]

התאים ששרדו את הסלקציה (כ-90% ומעלה מהתימוציטים מומתים) מבשילים ועוזבים את התימוס, כתאי T מסייעים או ציטוטוקסיים. התאים הבשלים מבטאים קולטנים שונים לאנטיגן, דבר המבטיח שונות בין קולטנים כך שיתאפשר לזהות יריעה אדירה של מולקולות אנטיגניות. התאים הללו, שטרם פגשו אנטיגן, מכונים לימפוציטים נאיביים, וכנאמר לעיל הם מסתובבים בין קשרי הלימפה, ללא יכולת לחדור לרקמות. הלימפוציטים שוהים בקשר לימפה אקראי כיממה. אם במהלך התקופה הזו לא יוצג להם אנטיגן מתאים, הם עוזבים את קשר הלימפה ועוברים עם זרם הדם והלימפה לקשר לימפה אחר. לימפוציט נאיבי שאינו מגורה על ידי אנטיגן ימות כעבור תקופה קצרה. אם בשלב מסוים, יוצג לתא הנאיבי אנטיגן המזוהה על ידי הקולטן הספציפי המצוי על קרום התא, יתרחשו שפעול (אקטיבציה), התמיינות ובסופן תפקוד. המסלולים המתוארים להלן מתארים את שלבי השפעול, התמיינות ותפקוד של לימפוציטים T מסייעים בלבד (CD4+ T lymphocytes).

שפעול של תאי T מסייעים, התמיינות פנוטיפית ותפקוד

זיהוי אנטיגן

תאי T נאיביים עשויים להגיב לאנטיגן רק בקשרי לימפה. מאוחר יותר, עם היווצרות תאי זיכרון (להלן) - יוכלו אלה להגיב לאנטיגן גם מחוץ לקשרי לימפה. הגבלת התגובה הראשונית לקשרי לימפה נועדה להבטיח שתתקיים תגובה חיסונית מדודה, ללא חשש לתגובה אוטואימונית. לנוכח הגבלת מקום המפגש הראשוני בין אנטיגן לתא T, השאלה היא איך נוצרים התנאים המיטביים להיתכנות מפגש מסוג כזה. שני התנאים הנדרשים להם: 1) לרכז בקשר הלימפה מקבצים של תאי T במקומות ייעודיים שלהם גישה נוחה לאנטיגן. 2) לדאוג להבאת האנטיגן למקום המתאים בקשר הלימפה. כך, מוגבר הסיכוי למפגש אפקטיבי בין האנטיגן לקולטן שעל פני הלימפוציט.

התנאי הראשון מתקיים מעצם המבנה של קשר הלימפה:^[3] תאים המגיעים לקשר הלימפה במחזור הדם והלימפה, יוצאים מן הצינורות המביאים (אַפֶרנטיים) ומתיישבים בתוך הרקמה באופן מסודר - תאי T בגומחות משלהם, ותאי B בגומחות משלהם. התנאי השני, הבאת אנטיגן לקשר הלימפה, מתמלא על ידי ניקוז לימפטי ועל ידי נדידת תאים דנדריטיים ו/או מקרופאגים. התהליך הוא חלק מן התגובה הדלקתית (אנ') המקומית. התגובה הדלקתית נוצרת עם חדירת אנטיגן דרך המעטה החיצוני של הגוף. לדוגמה, אנטיגן החודר דרך מעטה העור (למשל חדירת קוץ לכף היד), נפגש עם מערך תאי דם לבנים (מקרופאגים, תאים דנדריטיים, נויטרופילים, תאי פיטום) המצויים מתחת למעטה, ומעורר אותם לתגובה דלקתית מקומית. במהלכה, תאים דנדריטיים ומקרופאגים בולעים אנטיגן (למשל חיידקים שהיו על הקוץ) ומתחילים בתהליך פירוקו, חודרים את כלי הלימפה המקומיים, נודדים לכלי לימפה (אנ'), וממשיכים לנדוד בכלי הלימפה עד שהם מגיעים לקשר לימפה המנקז אותו אזור בגוף (כלי או צינור לימפה אְַפֶרנטי). עם פיזורם בקשר הלימפה הם מגיעים, בין היתר, לגומחות של תאי T. בשלב הזה פועלים התאים הדנדריטים והמקרופגים כ-APC: הם מבטאים על קרומם את כל המבנים הדרושים להצגת אנטיגן לתאי T. מדובר בפפטידים, שהם תוצאת הפירוק של האנטיגן השלם, המוצגים על פני הממברנה בתלכיד עם חלבוני תואם הרקמות. השילוב הרלוונטי עבור תאי T מסייעים הוא פפטיד (גודלו עד 10 חומצות אמיניות), המוצג בתלכיד עם תואם רקמות מסוג II. קולטן לאנטיגן על גבי לימפוציט T המזהה קומפלקס של הפפטיד עם תואם הרקמות נוצרים התנאים לשפעול הלימפוציט. כשתא T מסייע פוגש APC המציג אנטיגן המזוהה על ידי קולטן הלימפוציט, נצמדים התאים זה לזה, ובאזור ההצמדות (סינפסה חיסונית (אנ')) משתתפים החלבונים הממברנליים הבאים כרשום בטבלה להלן.

**חלבונים על גבי קרום התא המשתתפים בסינפסה החיסונית**
חלבונים על גבי תא T	חלבונים על גבי ה- APC	תוצאת הקשר
חלבון LFA1	חלבון ICAM	משמשים להדביק את התאים זה לזה; מבטיחים קשר יעיל בין הקולטן לאנטיגן
קולטן לאנטיגן	פפטיד המוצג על ידי חלבון תואם רקמות מסוג II	זיהוי אנטגן על ידי תא T ותחילת שפעול
חלבון CD4	חלבון תואם רקמות עיקרי (אנ') II	הגברת אות השפעול
חלבון CD28	קולטני מגבר (אנ') B7	מאפשר סיום שלב השפעול. ללא קשר הכרחי זה נכנס הלימפוציט לשלב של שיתוק
קולטנים לציטוקינים		אלה מזהים ציטוקינים שהופרשו בגומחה והם האחראים לקביעת פנוטיפ התגובה

ביאור קיצורי החלבונים המופיעים בטבלה:

LFA1 = (אנ') Leukocyte-Function associated antigen
ICAM = (אנ') Intracellular Adhesion Molecule
CD4 = Cluster of differentiation type 4
CD28 = Cluster of differentiation type 28

עם קישורם ההדדי של כל החלבונים הממברנליים, בשלים התנאים לשפעול הלימפוציט. אם חלק מהמולקלות לא נקשרות זו לזו, לדוגמה CD28 ל- B7, ישתתק הלימפוציט (מצב של אַנֶרגיה), ועם הזמן ימות.

שגשוג והתמיינות

עם השפעול, מופעלים בלימפוציט מספר מסלולי תגובה במקביל:

כניסה למחזור של חלוקת התא ושגשוג תאי
הבשלה פנוטיפית של הלימפוציט (הבשלה של התא האפקטורי)
יצירת תנאים ראשוניים ליצירת זיכרון חיסוני

המסלולים האלה מבטיחים שתתבטא תגובה חיסונית עצמתית (ריבוי תאים מגיבים) ויעילה (גירוי הקולטן המתאים). הרבגוניות האדירה של מערכת החיסון מבקשת להתאים תגובה מתאימה לאנטיגן ולנתיב חדירת גורם המחלה לגוף.^[4] האינטגרציה הדרושה להבשלת התגובה המתאימה מתקבלת בעת החלוקה והשגשוג על ידי תגובת הלימפוציט למכלול הציטוקינים המצויים סביבו (שורה אחרונה בטבלה לעיל). מקורם העיקרי של אלה הוא בתאים מציגי אנטיגן, ואף מלימפוציטים שהשלימו את הבשלתם. מכאן, ייתכנו מספר תגובות של לימפוציטים מסוג T, ואלה יוצגו להלן בסעיף התפקוד.

עם זמן התגובה, ובהנחה שהתגובה החיסונית מוצלחת, הולך ומתמעט מקור האנטיגן. במקביל הולכת ודועכת התגובה החיסונית, שכן היא דורשת משאבים גדולים מן הגוף, ומיותר לקיימה ללא סיבה^[5]. בשלב זה נותר מספר קטן של לימפוציטים T, ואלה מהווים בסיס ליצירתו של זיכרון חיסוני. משמעות המושג הוא שאם תתקיים פגישה נוספת עם אותו אנטיגן בעתיד, תיווצר תגובה חיסונית חזקה יותר וממושכת יותר. תאי המערכת החיסונית הנרכשת ייחודיים בכך שיש להם יכולת זיכרון חיסוני (אנ') (immunological memory or recall)^[6].

תפקוד

בניגוד לתאי T ציטוטוקסיים, המקיימים מגע הדוק עם התא שאותו בכוונתם להרוג, אין כל מגע פיזי בין תאי T מסייעים לבין תאים אחרים. תפקידם של תאים אלה הוא לווסת, לכוון ולסייע בתגובות של תאים חיסוניים אחרים הפועלים נגד אנטיגנים. הוויסות וההכוונה נעשות על ידי ציטוקינים. כך, התגובות המווסתות מוכרות ומתוארות על פי מכלול הציטוקינים המופרשים על ידי התאים המסייעים. סיווג התאים המסייעים, הציטוקינים המאפיינים את סוג התגובה המווסתת, ודוגמאות של תאים מגיבים ותגובותיהם מובאים בצורה מתומצתת בטבלה להלן (זו רשימה חלקית ועיקרית).

**תגובות חיסוניות המאופיינות על ידי תאי T מסייעים**^[7]
סווג	ציטוקינים אופייניים לפנוטיפ	סילוק גורמים מזהמים
Th1	IFN-γ, TNF-α, TNF-β	חיידקים הגדלים בתוך תאים, טפילים חד תאיים, פטריות, ווירוסים
Th2	IL-4, IL-5, IL-10, IL13	גורמי מחלה הגדלים מחוץ לתאים, תולעים ובכלל זה תולעי מעיים
Th9	IL-9	תולעים
Th17	IL-17, IL-21, IL-22	בדומה ל-Th-1, אך בפעילות ממוקדת יותר לטפילי מעיים

מעיון בטבלה עולות התובנות הבאות:

קיימים לפחות ארבעה פנוטיפים של תאי T מסייעים הנבדלים זה מזה על פי הציטוקינים שהם מפרישים, ועל פי ההשפעות על התגובה החיסונית שהם מווסתים. במבט כללי נראה שהם מכסים את מכלול גורמי המחלה, ואף יש חפיפה מסוימת בין הקבוצות.
הפנוטיפים מפרישים קבוצות שונות של ציטוקינים; ציטוקינים אלה נקבעו על פי אופן שפעול התאים בקשר הלימפה.
Th1 ו-Th2 היו הקבוצות הראשונות שזוהו, ולכן מוספרו באופן כרונולוגי. Th9 ו-TH17 כבר מוספרו על פי הציטוקין העיקרי שהם מפרישים.
יש ציטוקינים רבים עם כינויים מקוצרים. אלה מתוארים בערך המוקדש לציטוקינים.

דוגמה למחלות הנובעות מפגיעה בתאי T מסייעים

להלן דוגמאות לשתי מחלות הקשורות באי תפקוד של תאי T מסוג +CD4, האחת שבסיסה חסר גנטי, והשניה נובעת מזיהום ויראלי.

Idiopathic CD4 lymphocytopenia (אנ') או ICL

ICL הוא סינדרום קליני נדיר שנקבע על פי מספר נמוך ומתמשך של לימפוציטים מסוג CD4 (לימפוציטופניה (אנ')) בהיעדר HIV או כל זיהום אחר. ICL תואר לראשונה ב-1992, כשאותרה קבוצת חולים עם לימפוציטופניה חריפה אך ללא כל עדות לזהום ב-HIV. הסינדרום הוא ללא תאחיזה גנטית משפחתית, ללא תאחיזה למין, ואיננו תלוי בגורם אינפקטיבי. כך, עד כה טרם אותר הגורם הקליני המביא להפחתה משמעותית במספר התאים מסוג CD4 (משום כך המחלה מוגדרת כאידיופתית (אנ'), כלומר מחלה שסיבותיה אינן ברורות). חולים החולים ב-ICL הם בדרך כלל בשנות הארבעים לחייהם, והם סובלים מזיהומים מזדמנים, מגידולים סרטניים או מחלות אוטואימוניות. באופן מפתיע, ובניגוד לחולי איידס, הפרוגנוזה של החולים נחשבת לטובה.

Acquired immunodeficiency syndrome - AIDS

איידס (תסמונת הכשל החיסוני הנרכש) היא מחלת חסר אימונולוגית נרכשת (בניגוד לנורשת) בעקבות זיהום ב-human immunodeficieny virus) HIV). בשלב הראשון, במקום ההדבקה, הנגיף חודר, בדומה למזהמים רבים, לתאים דנדריטיים; לאחר מכן, כפי שתואר לעיל, נודדים התאים הדנדריטיים ובתוכם הנגיף אל קשרי הלימפה, ושם נוצר המפגש הראשוני בין הנגיף ובין תאי T. במצב זה ייתכנו מספר תרחישים המתוארים בהרחבה בערך המוקדש לאיידס, כשבמהלכם פוגע הנגיף משמעותית במספר תאי ה-T המסייעים ובתפקודם, ליצירת מצב שבו אי אפשר לקיים תגובה חיסונית נרכשת. בהיעדר יכולת חיסונית המוכוונת על יד הווירוס, נדבקים החולים במחלות מזדמנות מן הסביבה, מחלות שבתנאים תקינים אינם מהווים בעיה לתגובת מערכת החיסון. כך, הופכות המחלות המזדמנות למסכנות חיים, והן הגורם העיקרי למותם של חולי האיידס.

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא תא T מסייע בוויקישיתוף

תא T מסייע, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)
הסבר לגבי בדיקת כמות תאי T מסייעים בדם, באתר InfoMed

הערות שוליים

^ Pellicci, D.G., Koay, HF. & Berzins, S.P., Thymic development of unconventional T cells: how NKT cells, MAIT cells and γδ T cells emerge., Nat Rev Immunol 20: 756-770, 2020 doi: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0345-y (באנגלית)
^ Klein, L. et al., Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see)., Nat Rev Immunol 14: 377-391, 2014 doi: https://doi.org/10.1038/nri3667 (באנגלית)
^ Spencer, M.G. et al., The lymph node at a glance – how spatial organization optimizes the immune response, J Cell Sci, 2020, עמ' 133(5): jcs241828 doi: doi: https://doi.org/10.1242/jcs.241828 (באנגלית)
^ Pulendran, B., Palucka, K, & Banchereau, J., Sensing pathogens and tuning immune responses, Science, 2001, עמ' 293 (5528): 253-256 (באנגלית)
^ McKinstry, K.K., Strutt, T.M. and Swain, S.L., Regulation of CD4+ T-cell contraction during pathogen challenge., Immunol. Rev. 236, 2010, עמ' 110-124 doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2010.00921.x (באנגלית)
^ Farber, D. et al., Immunological memory: lessons from the past and a look to the future., Nat Rev Immunol 16, 2016, עמ' 124-128 doi: https://doi.org/10.1038/nri.2016.13 (באנגלית)
^ Wan, Y.Y. & Flavell, R.A., How Diverse—CD4 Effector T Cells and their Functions (free article), J. Mol. Cell Biol., 2009, עמ' 1(1): 20–36 (באנגלית)

[1] Pellicci, D.G., Koay, HF. & Berzins, S.P., Thymic development of unconventional T cells: how NKT cells, MAIT cells and γδ T cells emerge., Nat Rev Immunol 20: 756-770, 2020 doi: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0345-y (באנגלית)

[2] Klein, L. et al., Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see)., Nat Rev Immunol 14: 377-391, 2014 doi: https://doi.org/10.1038/nri3667 (באנגלית)

[3] Spencer, M.G. et al., The lymph node at a glance – how spatial organization optimizes the immune response, J Cell Sci, 2020, עמ' 133(5): jcs241828 doi: doi: https://doi.org/10.1242/jcs.241828 (באנגלית)

[4] Pulendran, B., Palucka, K, & Banchereau, J., Sensing pathogens and tuning immune responses, Science, 2001, עמ' 293 (5528): 253-256 (באנגלית)

[5] McKinstry, K.K., Strutt, T.M. and Swain, S.L., Regulation of CD4+ T-cell contraction during pathogen challenge., Immunol. Rev. 236, 2010, עמ' 110-124 doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2010.00921.x (באנגלית)

[6] Farber, D. et al., Immunological memory: lessons from the past and a look to the future., Nat Rev Immunol 16, 2016, עמ' 124-128 doi: https://doi.org/10.1038/nri.2016.13 (באנגלית)

[7] Wan, Y.Y. & Flavell, R.A., How Diverse—CD4 Effector T Cells and their Functions (free article), J. Mol. Cell Biol., 2009, עמ' 1(1): 20–36 (באנגלית)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]