Nata ad Endicott (New York), figlia di Sharon e Lou Sedaris.[1][2] È la sorella minore dell'umorista David Sedaris; cresciuta a Raleigh in Carolina del Nord, la sua famiglia ha origini greche[3]: suo padre era di religione greco-ortodossa e sua madre protestante, lei è greco-ortodossa.[4][5]
Vive nel Greenwich Village col suo coniglio di razza mini rex Dusty ed è molto impegnata con la House Rabbit Society (un'associazione no-profit che salva e adotta conigli e che informa le persone su come prendersene cura appropriatamente). Uno dei suoi tormentoni durante le apparizioni in pubblico è il suo fidanzato immaginario Ricky. Durante un'apparizione al Late Show di David Letterman (puntata del 6 ottobre 2006), disse che Ricky era stato assassinato[6] e che ora viveva col suo fantasma. È la sorella minore, e spesso collaboratrice, dello scrittore umoristico David Sedaris.
È conosciuta soprattutto grazie al ruolo di Jerri Blank nella sitcomStrangers with Candy di Comedy Central, e per il suo show varietà 'At Home with Amy Sedaris', per la quale è stata nominata agli Emmy e WGA Awards. Dal 2014 presta la voce a Princess Carolyn nella serie animata BoJack Horseman. È autrice di vari libri d'intrattenimento.
Sedaris ha partecipato ai film: Elf, School of Rock, Un amore a 5 stelle, Vita da strega. Nel 2006 è stata inoltre la protagonista della versione cinematografica di Strangers with Candy, prequel della serie tv omonima.
Amy Sedaris intrattiene il pubblico, dando indicazioni su come cucinare i brownies, al Texas Book Festival2006
È coautrice del romanzo satirico Wigfield, scritto insieme a Paul Dinello e Stephen Colbert. Dal 2005, scrive una rubrica mensile sul magazine letterario The Believer. È l'autrice di una guida dal titolo I Like You: Hospitality Under the Influence (traducibile in "Mi piaci: ospitalità in stato di ubriachezza"), pubblicata nell'ottobre del 2006 dalla Warner Book. Il libro, un approccio a cuor leggero alla cucina, è rimasto nella classifica dei best seller del New York Times per oltre 12 settimane, e attualmente ha raggiunto la quota delle 350 000 copie vendute.
Insieme al fratello, l'autore e saggista David Sedaris, è stata coautrice, con lo pseudonimo "The Talent Family", di diverse opere teatrali: Stump the Host (1993), Stitches (1994), One Woman Shoe (1995), Incident at Cobblers Knob (1997) e The Little Frieda Mysteries (1997). Sempre col fratello, ha scritto The Book of Liz. È stata la direttrice artistica dell'opera teatrale The Most Fabulous Story Ever Told di Paul Rudnick.
In televisione, è apparsa in due episodi di Rescue Me, due episodi di Detective Monk, un episodio di Wonder Showzen; in Just Shoot Me! ha interpretato la versione femminile del personaggio di David Spade, in Sex and the City ha interpretato la redattrice di Carrie Bradshaw. È stata anche la guest star di uno degli episodi di My Name Is Earl ed ha fatto un'apparizione al Sesame Street nei panni di un'agitata Biancaneve che continuamente perdeva i suoi nani.
Nel 2007, Amy ha partecipato al video musicale Better Get to Livin' di Dolly Parton.
Nel 2008 ha interpretato la preside Abby Hofman nel film Tv Gym Teacher: The Movie del canale televisivo Nickelodeon, diretto dal suo collega in Strangers with Candy, Paul Dinello.
La Sedaris è conosciuta anche in Italia grazie alle sue partecipazioni al David Letterman Show, talk show statunitense, vincitore di numerosi Emmy Award, trasmesso da RaiSat Extra, nonché per il suo ruolo di testimonial nella pubblicità televisiva del profumatore per il bucato Lenor Unstoppables.
