La corsa su strada, a cui partecipano gli atleti di maggior spicco della podistica mondiale, si svolge in concomitanza con la Festa di Sant'Anna Patrona della cittadina siciliana, ed è la corsa su strada più antica d'Europa, la prima edizione si svolse il 27 luglio 1912[1].
La “maratonina dei 10 giri”, come veniva chiamata all'inizio, nacque organizzata dall'Associazione Sport Club Nebrodese con a capo Vincenzo Cicero, Totò Guzio e Giovanni Lupo. Nel 1937 l'organizzazione passò in mano a Totò Spallino con cui collaboravano due amici : Silvestro Zito e Guido Mitra. Spallino rese sempre più importante la gara ingaggiando negli anni tutti i campioni siciliani del mezzofondo e dalla fine degli anni '60 anche atleti di caratura nazionale. Nel 1976 Spallino fece infine guadagnare alla corsa i gradi di “internazionale” grazie alla partecipazione di campioni di tutto il mondo. Quest'ultimo morì nel 1977 e l'organizzazione passò a Totò Mazzola che passò il testimone nel 1994 a Mario Fesi.
Dalla sua nascita la gara si è svolta su 10 giri di 1.130 metri fino al 2011 quando la distanza è stata portata a 10 km su 9 giri per essere in linea con gli standard IAAF. Il percorso della gara si trova all'interno del centro storico della cittadina madonita ed ha come punto di partenza ed arrivo la centralissima Piazza Margherita, attraversando Via Roma, Via Mario Levante, Piazza San Francesco, Via Cavour, Via Vittorio Emanuele, Piazza Matteotti e Corso Umberto I. Questo tragitto deve essere percorso per 10 volte dagli atleti in gara.
Dal 1997 il Giro Podistico Internazionale di Castelbuono è inserito all'interno del calendario IAAF delle corse su strada.
Nell'edizione del 2010, l'ospite d'onore della manifestazione è stato l'atleta olimpionico sudafricano Oscar Pistorius.
Il 16 dicembre 2011 il Giro è stato inserito nel prestigioso elenco IAAF Road Race Label Events, che contiene le più prestigiose gare di atletica leggera a livello mondiale; in Italia è l'unica corsa su strada di 10 km ad essere inserita in questo elenco.
Il 25 luglio 2013 è stato inaugurato, all'inizio di Via Roma in corrispondenza della linea di partenza, il monumento al Giro podistico opera dell'artista Ettore Maria Merlino con l'ausilio del geometra Sergio Barreca.
Dal 2016, prima dello svolgimento della gara, si disputa una competizione amatoriale a cui può partecipare qualsiasi atleta iscritto ad una società sportiva.
I primi dieci classificati alla gara acquisiscono una Wild card con la quale possono partecipare alla gara del 27 luglio.