Insofferente nei confronti della disciplina familiare sin dalla più giovane età, abbandonò gli studi e visse una vita avventurosa. Al suo rientro in Italia abitò dapprima a Milano e in seguito a Bologna, dove fondò una rivista letteraria di ispirazione repubblicana. Nel 1882, tornato a Milano, pubblicò la sua prima raccolta di prose e poesie, Farfalle, effetti di luce. Si dedicò quindi al teatro scrivendo varie commedie e soprattutto, a partire dal 1892, libretti d'opera.
Dopo la morte di Giacosa, scomparso nel 1906, tentò di proseguire la collaborazione con Puccini riprendendo il progetto di un dramma storico su Maria Antonietta. Per scelta del compositore tuttavia l'opera, alla quale i due artisti lavorarono a lungo, non fu mai portata a termine.
Morì all'età di sessantadue anni a Colombarone, poggio sopra Castell'Arquato. È sepolto in una tomba monumentale nel cimitero di Castell'Arquato, assieme alla consorte Rachele Gatti (1878-1955).
Nel 1961 fu fondato dal giornalista Cesare Pecorini il Premio Internazionale Luigi Illica, per valorizzare la figura del commediografo.