Pierwsze muzeum w Nysie powstało w 1897 roku z inicjatywy Towarzystwa Sztuki i Starożytności w Nysie (Kunst- und Altertumsverein in Neisse). Opiekę nad placówką – działającą jako Muzeum Sztuki i Starożytności – objęli biskupi wrocławscy, a na siedzibę przeznaczono budynek dawnej komendantury garnizonu nyskiego (od 1916 roku muzeum zajmowało cały obiekt). Zbiory przedwojennego muzeum liczyły około 33 tysięcy eksponatów, a od 1932 roku przy placówce działał na Górnym Śląsku warsztat konserwacji zabytków[1].
Podczas II wojny światowej trudności finansowe i organizacyjne Towarzystwa doprowadziły do przekazania muzeum miastu. Wobec nadciągającej ofensywy radzieckiej część eksponatów zabezpieczono i wywieziono do Domaszowa koło Jesenika (Czechy) oraz do Przełęku. Eksponaty, które pozostały w gmachu muzeum zostały zniszczone w wyniku pożaru w marcu 1945 roku.
Po zakończeniu działań wojennych przystąpiono do ponownej organizacji muzeum. Udało się sprowadzić zbiory z terenów Czechosłowacji, ekspozycję uzupełniono o zabytki z nyskich kościołów. Pierwszą wystawę zorganizowano w 1947 roku, a nową siedzibą placów został budynek dawnej kliniki chirurgicznej przy ul. Marcinkowskiego 1. Opiekę nad muzeum sprawowały: Zarząd Miejski (do 1949 roku), Muzeum Górnośląskie w Bytomiu (1949–1951), Muzeum Śląskie we Wrocławiu (1951–1957) oraz Muzeum Śląska Opolskiego w Opolu (od 1957). w tym okresie zbiory muzeum wzbogaciły się o szereg eksponatów archeologicznych, odkrytych w trakcie odbudowy miasta ze zniszczeń wojennych. W 1984 roku muzeum przeniosło się do swej obecnej siedziby – Pałacu Biskupiego biskupów wrocławskich[1].
