Em 21 de outubro de 1537, aos dezessete anos de idade, a jovem Maria casou-se com o futuro eleitor Frederico III, de vinte e dois, na cidade de Kreuznach, na atual Alemanha. Frederico era filho do conde João II do Palatinado-Simmern e de Beatriz de Baden.
O casal teve onze filhos, seis meninos e cinco meninos.
A união foi considerada feliz, e Maria, protestante, influenciou seu marido católico na direção de sua religião. Em 1546, Frederico converteu-se ao Luteranismo e assumiu a administração dos territórios da Francônia de seu cunhado, Alberto Alcibíades. Devido as condições precárias em que viviam, Maria frequentemente recorria a ajuda financeira de seu tio, Alberto, Duque da Prússia.
Em 1559, com a ascensão do marido ao Eleitorado, Maria tornou-se eleitora palatina. Ela estava envolvida nos assuntos do governo, além de religiosos, como sua oposição ferrenha ao Zwinglianismo.
Durante seu último ano de vida, a eleitora esteve confinada a uma cama, sofrendo de gota.
Maria faleceu no dia 31 de outubro de 1567, em Heidelberg, aos 48 anos de idade. Foi sepultada na Igreja do Espírito Santo, naquela cidade.
Descendência
Alberta do Palatinado-Simmern (1538 – 1553), não se casou e nem teve filhos;
Ana Isabel do Palatinado-Simmern (23 de julho de 1549 - 20 de setembro de 1609), foi primeiro casada com o conde Filipe II de Hesse-Rheinfels, e depois foi esposa de João Augusto, Conde do Palatinado Veldenz-Lützelstein. Sem descendência;
Cristóvão do Palatinado-Simmern (1551 – 1574), não se casou e nem teve filhos;
Carlos do Palatinado-Simmern (1552 – 1555);
Cunegunda Jacobéia do Palatinado-Simmern (9 de outubro de 1556 - 26 de janeiro de 1586), foi casada com o conde João VI de Nassau-Dillenburg, com quem teve duas filhas.
