|
Альдолаза C
Альдолаза C, также фруктозо-бисфосфат альдолаза C или реже мозговой тип альдолазы (англ. Aldolase C, сокр. ALDOC) — фермент (КФ 4.1.2.13) из семейства фруктозо-1,6-бисфосфат альдолазы I типа (класс лиазы), является одним из трёх изоферментов (A, B и C). Альдолаза С играет ключевую роль в углеводном обмене: в глюконеогенезе и гликолизе (в меньшей степени) в головном мозге и нервной ткани. Фермент катализирует обратимую реакцию альдольного расщепления (негидролитического) и конденсации молекулы фруктозо-1,6-бисфосфата по реакции:
В результате альдольного расщепления фруктозо-1,6-бисфосфата образуются два триозофосфата — дигидроксиацетонфосфат(ДАФ) и глицеральдегид-3-фосфат(ГАФ) соответственно[5][6]. Фермент экспрессируется во многих тканях, но преимущественно синтез фермента осуществляется в гиппокампе и клетках Пуркинье головного мозга. Альдолаза C закодирована геном ALDOC, который у человека локализуется на длинном плече (q-плече) 17-й хромосомы. СтруктураАльдолаза C является одним из трёх изоферментов альдолазы (A, B и C), кодируемых тремя различными генами[7][8]. Аминокислотная последовательность ALDOC очень похожа на последовательность других изоферментов, имея 68 % идентичности с ALDOB и 78 % идентичности с ALDOA. В частности, остатки Asp33, Arg42, Lys107, Lys146, Glu187, Ser271, Arg303 и Lys229 являются консервативными в активных сайтах всех трёх изоферментов. Этот активный сайт расположен в центре гомотетрамерной αβ-бочонковой структуры этих альдолаз. Однако ряд структурных деталей отличает ALDOC от других изоферментов. Так, остаток Arg303 в ALDOC принимает промежуточную конформацию между лигандированной и нелигандированной структурами, наблюдаемыми в других изоферментах. Кроме того, С-концевая область между Glu332 и Lys71 образует солевой мостик с бочкообразной областью, отсутствующий в изоформах А и В. Кроме того, электростатическая поверхность ALDOC более отрицательно заряжена, что может служить сайтом связывания кислот или сайтом стыковки для размещения С-концевых конформаций[8]. Четыре специфических для ALDOC остатка (N90, V92, R96 и D100) могут быть ключевыми для специфических функций ALDOC[9]. ФункцииАльдолаза C является ключевым ферментом на четвёртой стадии гликолиза, а также на обратном пути глюконеогенеза. Он катализирует обратимое превращение фруктозо-1,6-бисфосфата в глицеральдегид-3-фосфат (ГАФ), или глицеральдегид, и дигидроксиацетонфосфат (ДАФ) путём альдольного расщепления. В результате она является важнейшим участником биосинтеза АТФ[8][9]. Будучи альдолазой, ALDOC, предположительно, выполняет и другие "подрабатывающие" функции (минорные), хотя её точное участие в них остаётся неясным[8][9]. Например, она менее прочно связывается с цитоскелетом, чем другие изоферменты, что, вероятно, связано с её более кислым значением pI (изоэлектрической точки)[8]. Кроме того, ALDOC участвует в стресс-реактивном пути функционирования эпителиальных клеток лёгких при гипоксии и в устойчивости клеток Пуркинье мозжечка к эксайтотоксическому воздействию[10]. Альдолаза С является убиквитарной и экспрессируется в большинстве тканей, хотя преимущественно её синтез протекает в головном мозге (гиппокамп, клетки Пуркинье мозжечка), гладких мышцах и нервной ткани[8][9][11][12]. Однако, поскольку изоформа альдолазы А совместно экспрессируется с ALDOC в ЦНС, предполагается, что ALDOC вносит вклад в функционирование ЦНС, не связанное с гликолизом[9]. Более того, её присутствие в других типах клеток, таких как тромбоциты и тучные клетки (мастоциты), может служить защитой на случай инактивации других преобладающих изоферментов альдолазы[11]. Внутри клеток альдолаза C локализуется в цитозоле[12]. Клиническое значениеЭта альдолаза ассоциируется с раком[8]. В мозге больных шизофренией обнаружена повышенная экспрессия ALDOC[13]. Примечательно, что если у мужчин, страдающих шизофренией, ALDOC экспрессируется в передней поясной коре (ППК), то у женщин с шизофренией, экспрессия не претерпевает существенных изменений, что указывает на возможное участие различных механизмов регуляции у мужчин и женщин, страдающих шизофрений. Вероятно, альдолаза C вовлечена в развитии шизофрении благодаря своей роли в гликолизе, который является одним из центральных биохимических путей при заболевании[14]. Кроме того, сообщается, что ALDOC подвергается окислению в мозге, поражённом лёгкими когнитивными нарушениями (MCI) и болезнью Альцгеймера (AD). Эта окислительная модификация ингибирует активность ALDOC, вызывая накопление фруктозо-1,6-бисфосфата и запускает обратную реакцию в направлении глюконеогенеза, а не гликолиза, таким образом останавливая синтез АТФ[15]. Примечания
Ссылки
Information related to Альдолаза C |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
