Ivakaftor

Ivakaftor
Klinični podatki
Blagovne znamke	Kalydeco
Sinonimi	VX-770
Licenčni podatki	ZDA FDA: Ivacaftor;
Nosečnostna; kategorija	ZDA: B (raziskave na živalih niso dokazale škodljivosti) ; ;
Način uporabe	Oral
Oznaka ATC	R07AX02 (WHO) ;
Pravni status
Pravni status	ZDA: ℞-only ;
Farmakokinetični podatki
Vezava na beljakovine	99 %
Presnova	CYP3A
Razpolovni čas	12 h (po enkratnem odmerku)
Izločanje	88 % z blatom
Identifikatorji
	IUPAC ime N-(2,4-Di-tert-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksamid;
Številka CAS	873054-44-5;
PubChem CID	16220172;
IUPHAR/BPS	4342;
ChemSpider	17347474;
UNII	1Y740ILL1Z;
ChEBI	CHEBI:66901;
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID00236281 ;
ECHA InfoCard	100.226.211
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C24H28N2O3
Mol. masa	392.490 g/mol
3D model (JSmol)	Interactive image;
	SMILES O=C\2c1c(cccc1)N/C=C/2C(=O)Nc3cc(O)c(cc3C(C)(C)C)C(C)(C)C;
	InChI InChI=1S/C24H28N2O3/c1-23(2,3)16-11-17(24(4,5)6)20(27)12-19(16)26-22(29)15-13-25-18-10-8-7-9-14(18)21(15)28/h7-13,27H,1-6H3,(H,25,28)(H,26,29); Key:PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N;

Ivakaftor (zaščiteno ime Kalydeco, predhodno ime v času razvoja zdravila VX-770) je zdravilo za zdravljenje cistične fibroze, ki jo povzročajo določene mutacije, odgovorne za 4–5 % primerov bolezni.^[1]^[2] Učinkovino ivakafor je razvilo farmacevstko podjetje Vertex Pharmaceuticals v sodelovanju s Fundacijo za cistično fibrozo (Cystic Fibrosis Foundation) in gre za prvo zdravilo, ki zdravi vzrok bolezni in ne lajša le njenih simptomov.^[3] Zdravilo so razglasili za najpomembnejše novo zdravilo leta 2012,^[4] vendar je šlo za eno najdražjih zdravil (letno zdravljenje v ZDA je stalo več kot 300.000 $^[5]).

Učinkovina ivakaftor je tudi sestavina kombiniranih zdravil lumakaftor/ivakaftor, tezakaftor/ivakaftor in eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftor, ki se tudi uporabljajo za zdravljenje cistične fibroze.^[6]^[7]^[8]

Mehanizem delovanja

Cistično fibrozo povzroči ena od več mutacij v genu za beljakovino CFTR (angl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi), ki deluje kot kloridni kanalček in regulator natrijevih kanalčkov v epitelijskih celicah^[9] ter vpliva na izločanje znoja ter izločkov v prebavilih ter sluzi v dihalih. Ena od teh mutacij je mutacija G551D, pri kateri je aminokislina glicin (G) na mestu 551 zamenjana z asparaginsko kislino (D). Pri tej mutaciji se beljakovina CFTR sicer nahaja na površini celic, vendar je zaradi napake v zgradbi nefunkcionalna in ni zmožna prenašanja kloridnih ionov preko celičnih membran.^[10]^[11]^[12]

Mutacija G551D povzroča okoli 4 % vseh primerov cistične fibroze (3.000 od 70.000 bolnikov v svetovnem merilu).^[13]^[14] Zdravilo je učinkovito tudi pri drugih, redkejših mutacijah, in sicer G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N in S549R.^[15]

Ivakaftor je ojačevalec beljakovine CFTR. In vitro zvečuje prehodnost kanalčkov CFTR in tako zveča transport kloridov. Natančni mehanizem, s katerim ivakaftor podaljša aktivnost odpiranja kanalčkov normalnih in nekaterih mutantnih oblik CFTR v tem sistemu, še ni popolnoma pojasnjen.^[16]

Uporaba

Ivakaftor se uporablja pri cistični fibrozi pri bolnikih, starih 6 let ali več, ki imajo eno od naslednjih mutacij spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane v genu CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ali S549R. Zdravilo je v obliki filmsko obloženih tablet po 150 mg. Priporočeni odmerek je ena tableta vsakih 12 ur.^[16]

Neželeni učinki

Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili v registracijskih s placebom nadzorovanih študijah 3. faze, so bolečina v trebuhu, driska, omotica, izpuščaj, neželeni učinki na zgornja dihala (vključno z okužbo zgornjih dihal, nosno kongestijo, rdečino ali bolečino v ustnem delu žrela, rinitisom, kongestijo sinusov in vnetjem nosnega dela žrela), bakterijska prisotnost v izmečku. V študijah je prišlo pri enem pacientu do resnega neželenega učinka (huda bolečina v trebuhu).^[17]^[16]