Bertuzzi debuterade i NHL säsongen 1995–96, under vilken han gjorde 18 mål och 21 assist. De följande två säsongerna hade Bertuzzi dock svårt att etablera sig i Islanders, och år 1998 ingick han i en bytesaffär och skickades till Vancouver Canucks.
I Vancouver började Bertuzzi genast att producera, och säsongen 1999–00 fick han sitt genombrott med 25 mål och 25 assist under grundserien. De följande åren spelade Bertuzzi ofta tillsammans med Markus Näslund och Brendan Morrison i en kedja som ansågs vara en av ligans bästa. Säsongen 2001–02 samlade han ihop 85 poäng, och säsongen därpå, 2002–03, blev det hela 97 poäng och en plats i NHL First All-Star Team.
I mars år 2004 under en match mot Colorado Avalanche överföll Bertuzzi motståndarspelaren Steve Moore. Överfallet - allmänt sett som ett av NHL-historiens mest brutala - skedde bakifrån. Bertuzzi slog Moore i huvudet och tryckte ner honom i isen. Moore bröt två kotor i nacken och blev tvungen att avsluta sin karriär som ishockeyspelare. Bertuzzi erkände misshandel och slapp därmed rättegång och fängelsestraff. Bertuzzi stängdes av i ett år och stämdes på 160 miljoner kronor av sitt offer.
