Корецептор

Корецептор — це рецептор клітинної поверхні, який зв’язує сигнальну молекулу на додаток до первинного рецептора, щоб полегшити розпізнавання ліганду та ініціювати біологічні процеси, такі як проникнення патогена в клітину-хазяїна.

Термін «корецептор» є відомим у літературі щодо сигнальної трансдукції, процесу, за допомогою якого зовнішні подразники регулюють внутрішнє функціонування клітини.^[1] Оптимальне функціонування клітини забепечується завдяки наявності спеціального може дієвого та ефективного механізму. Зокрема, процес, за допомогою якого міжмолекулярні реакції спрямовують і посилюють позаклітинні сигнали по всій поверхні клітини, відбуваються за двома механізмами.

По-перше, рецептори клітинної поверхні можуть безпосередньо передавати сигнали, маючи серин і треонін або просто серин в цитоплазматичному домені (ділянці білкової молекули). Рецептори також можуть передавати сигнали через молекули-адаптери свого цитоплазматичного домену, які зв’язуються з сигнальними повторювальними молекулярними послідовностями (мотивами).

По-друге, певні поверхневі рецептори без цитоплазматичного домену можуть передавати сигнали через зв’язування ліганду. При цьому утворюється комплекс з відповідним поверхневим рецептором для регулювання передачі сигналів.^[2] Ці категорії рецепторів клітинної поверхні часто називають корецепторами. Корецептори також називають допоміжними рецепторами, особливо в галузі біомедичних досліджень та імунології.^[1]

Корецептори — це білки, які мають тривимірну структуру. Великі позаклітинні домени становлять приблизно 76–100% рецептора.^[2] Мотиви, що утворюють великі позаклітинні домени, беруть участь у зв’язуванні ліганду та утворенні комплексу.^[3] Мотиви можуть включати глікозаміноглікани, повтори EGF, залишки цистеїну або домени ZP-1.^[2] Різноманітність мотивів призводить до того, що корецептори можуть взаємодіяти з двома-дев’ятьма різними лігандами, які самі також можуть взаємодіяти з низкою різних корецепторів.^[2] Більшість корецепторів не має цитоплазматичного домену і мають тенденцію бути глікозилфосфатидилінозитол (GPI)-пов'язаними, хоча було ідентифіковано кілька рецепторів, які містять короткі цитоплазматичні домени, які не мають внутрішньої кіназної активності.^[2]

Залежно від типу ліганду, з яким зв’язується корецептор, його розташування та функція можуть змінюватися. Різні ліганди включають інтерлейкіни, нейротрофічні фактори, фактори росту фібробластів, трансформуючі фактори росту, фактори росту ендотелію судин та епідермальні фактори росту.^[3] Корецептори, особливо в ембріональній тканині, відіграють істотну роль у формуванні градієнта морфогену або диференціації тканин.^[2] Корецептори, локалізовані в ендотеліальних клітинах, функціонують для посилення проліферації та міграції клітин.^[3] Завдяки такій різноманітності щодо розташування корецептори можуть брати участь у багатьох різних клітинних активностях. Корецептори були ідентифіковані як учасники клітинних сигнальних каскадів, ембріонального розвитку, регуляції адгезії клітин, формування градієнта, проліферації та міграції тканин.^[2]

Сімейство корецепторів CD – це добре вивчена група позаклітинних рецепторів, що знаходяться в імунологічних клітинах.^[4] Сімейство рецепторів CD зазвичай діє як корецептори, що проілюстровано класичним прикладом дії CD4 як корецептора до рецептора Т-клітин (TCR) для зв’язування головного комплексу гістосумісності класу II (MHC-II).^[5] Це зв’язування особливо добре вивчене в Т-клітинах, де воно служить для їх активації Т-клітин, які перебувають у фазі спокою (або спокою), і для того, щоб активні циклічні Т-клітини зазнали запрограмованої загибелі клітин. Boeme та ін. продемонстрували цей цікавий подвійний результат, блокуючи зв’язування CD4 з MHC-II, що запобігало апоптозу, який зазвичай виникає в активних Т-клітинах.^[6] Рецептор CD4 складається з чотирьох конкатамеризованих Ig-подібних доменів і прикріплюється до клітинної мембрани за допомогою одного трансмембранного домену. Рецептори сімейства CD, як правило, є мономерами або димерами, хоча всі вони переважно є позаклітинними білками. Рецептор CD4, зокрема, взаємодіє з мишачим MHC-II за моделлю «куля на паличці», де кулька Phe-43 вписується в збережені гідрофобні залишки α2 і β2 доменів.^[5] Під час зв’язування з MHC-II CD4 зберігає незалежну структуру і не утворює жодних зв’язків з рецептором TCR.

Члени сімейства корецепторів CD мають широкий спектр функцій. Крім того, що рецептор CD4 бере участь у формуванні комплексу з MHC-II з TCR, щоб контролювати долю Т-клітин, рецептор CD4, як відомо, є основним рецептором, з яким зв’язується глікопротеїн оболонки ВІЛ GP120.^[6] Для порівняння, CD28 діє як «кокорецептор» (костимуляторний рецептор) для зв’язування MHC-II з TCR і CD4. CD28 збільшує секрецію IL-2 з Т-клітин, якщо він бере участь у початковій активації; однак блокада CD28 не впливає на запрограмовану загибель клітин після того, як Т-клітина була активована.^[6]

Сімейство рецепторів CCR – це група рецепторів, пов’язаних з g-білком (GPCR), які зазвичай працюють як хемокінові рецептори. В основному вони знаходяться на імунологічних клітинах, особливо на Т-клітинах.^[7] CCR-рецептори також експресуються на нейронних клітинах, таких як дендрити та мікроглія.^[7] Мабуть, найвідомішим і добре вивченим із сімейства CCR є CCR5 (і його майже гомолог CXCR4 ), який діє як основний корецептор для інфекції ВІЛ.^[7][8] Глікопротеїн оболонки ВІЛ GP120 зв’язується з CD4 як основним рецептором, CCR5 потім утворює комплекс з CD4 і ВІЛ, що дозволяє вірусу проникнути в клітину. CCR5 не є єдиним членом сімейства CCR, який допускає ВІЛ-інфекцію. Через спільність структур, що зустрічаються в сімействі, CCR2b, CCR3 і CCR8 можуть використовуватися деякими штамами ВІЛ як корецептори для полегшення інфекції. CXCR4 за структурою дуже схожий на CCR5. Хоча лише деякі штами ВІЛ можуть використовувати CCR2b, CCR3 і CCR8, всі штами ВІЛ можуть інфікувати через CCR5 і CXCR4.^[7]

Відомо, що CCR5 має спорідненість до запального білка макрофагів (MIP) і, як вважають, відіграє роль у запальних імунологічних реакціях. Основна роль цього рецептора менш зрозуміла, ніж його роль у ВІЛ-інфекції, оскільки реакції на запалення залишаються погано зрозумілим аспектом імунної системи.^[7][8] Спорідненість CCR5 до MIP робить його дуже цікавим для практичних застосувань, таких як тканинна інженерія, де робляться спроби контролювати запальні та імунологічні реакції організму-господаря на рівні клітинної сигналізації. Спорідненість до MIP була використана in vitro для запобігання ВІЛ-інфекції через конкуренцію лігандів; однак, ці інгібітори проникнення зазнали невдачі in vivo через високо адаптивний характер ВІЛ та занепокоєння щодо токсичності.^[7]

Через їх важливість у передачі сигналів і регуляції клітинами корецептори залучені до ряду захворювань і розладів. Миші з нокаутом корецепторів часто не здатні розвиватися, і такі нокаути зазвичай призводять до ембріональної або перинатальної летальності.^[2] Зокрема, в імунології термін «корецептор» часто описує вторинний рецептор, який використовується патогеном для отримання доступу до клітини, або рецептор, який працює разом з рецепторами Т-клітин, такими як CD4, CD8 або CD28, щоб зв’язувати антигени або регулювати певним чином активність Т-клітин.^[2]

Багато розладів, пов’язаних з корецепторами, виникають через мутації в гені, що кодує рецептор. LRP5 (білок 5, пов’язаний з рецептором ліпопротеїнів низької щільності) діє як корецептор для сімейства глікопротеїнів Wnt, які регулюють кісткову масу. Порушення роботи цього корецептора призводять до зниження щільності та міцності кісток, що сприяє остеопорозу.^[9]

Втрата функціональних мутацій в LRP5 була пов’язана з синдромом остеопорозу-псевдогліоми, сімейною ексудативною вітроретинопатією, а специфічна безсенсова мутація в першій β-пропелерній ділянці LRP5 може призвести до аномально високої щільності кістки або остеопетрозу.^[2] Мутації в LRP1 також були виявлені у випадках сімейної хвороби Альцгеймера ^[2]

Втрата функціональних мутацій у корецепторі Cryptic може призвести до випадкового розташування органів через дефекти розвитку у орієнтації ліво-праворуч.^[2]

Вважається, що гігантизм у деяких випадках викликаний втратою функції корецептора Glypican 3.^[2]

Молекула адгезії клітин карциноембріонального антигену-1 (Caecam1) є імуноглобуліноподібним корецептором, який сприяє адгезії клітин в епітеліальних, ендотеліальних і гемопоетичних клітинах і відіграє життєво важливу роль під час васкуляризації та ангіогенезу шляхом зв’язування фактора росту судин (VEGliF).^[10]

Ангіогенез важливий для ембріонального розвитку, але це також фундаментальний процес росту пухлини. Видалення гена у мишей Caecam1-/- призводить до зменшення аномальної васкуляризації, що спостерігається при раку, і зниження вироблення оксиду азоту, що свідчить про терапевтичну можливість шляхом дії на цей ген.^[10] Сімейство корецепторів нейропіліну опосередковує зв’язування VEGF у поєднанні з сигнальними рецепторами VEGFR1/VEGFR2 та плексину, а отже, також відіграє роль у розвитку судинної пухлини.^[2]

CD109 діє як негативний регулятор рецептора β фактора росту пухлини (TGF-β). Після зв’язування TGF-β рецептор інтерналізується шляхом ендоцитозу через дію CD109, що знижує передачу сигналу в клітину.^[11] У цьому випадку корецептор функціонує в критичному регуляторному режимі, щоб зменшити сигнали, які інструктують клітину рости та мігрувати – ознаки раку.^[11] У поєднанні, сімейство корецепторів LRP також опосередковує зв’язування TGF-β з різними мембранними рецепторами.^[2]

Інтерлейкіни 1, 2 і 5 залежать від корецепторів інтерлейкіну для зв’язування з первинними рецепторами інтерлейкіну.^[2]

Синдекани 1 і 4 були причетні до різних типів раку, включаючи рак шийки матки, молочної залози, легенів і товстої кишки, а аномальні рівні експресії були пов’язані з поганим прогнозом.^[2]

Щоб інфікувати клітину, глікопротеїн оболонки GP120 вірусу ВІЛ взаємодіє з CD4 (діючим як первинний рецептор) і корецептором: CCR5 або CXCR4 . Це зв’язування призводить до злиття мембрани та подальшої внутрішньоклітинної передачі сигналів, що сприяє інвазії вірусу.^[12] Приблизно в половині всіх випадків ВІЛ віруси, які використовують корецептор CCR5, мабуть, сприяють негайному зараженню та передачі, тоді як ті, що використовують рецептор CXCR4, з’являються лише пізніше на імуносупресивній стадії хвороби.^[12] Вірус часто переходить від використання CCR5 до CXCR4 під час перебігу інфекції, що служить індикатором прогресування захворювання.^[13] Останні дані свідчать про те, що деякі форми ВІЛ також використовують великий рецептор інтегрину a4b7 для підвищення ефективності зв’язування в тканинах слизової оболонки.^[13]

Вірусу гепатиту С для зараження потрібен корецептор CD81. Дослідження показують, що білок щільного з'єднання Claudin-1 (CLDN1) також може відігравати роль у проникненні цього вірусу. Аномалії сімейства Клаудін також поширені при гепатоцелюлярній карциномі, яка може бути й результатом зараження вірусу папіломи людини.^[14]

Існує можливість заблокувати корецептори CD4, використовуючи антитіла, щоб знизити активацію Т-клітин і протидіяти аутоімунним розладам.^[15] Ця блокада, здається, викликає «домінуючий» ефект, тобто після блокування Т-клітини не відновлюють свою здатність активуватись. Потім цей ефект поширюється на нативні Т-клітини, які потім переходять на Т-регуляторний фенотип CD4⁺CD25⁺GITR⁺FoxP3⁺.^[15]

Наразі двома найпомітнішими напрямками дослідження корецепторів є дослідження щодо ВІЛ та раку. Дослідження щодо ВІЛ зосереджені на адаптації штамів ВІЛ до різноманітних корецепторів-господарів. Дослідження раку в основному зосереджені на посиленні імунної відповіді на пухлинні клітини, а деякі дослідження також включають вивчення рецепторів, які експресуються самими раковими клітинами.

Більшість досліджень ролі корецепторів у ВІЛ-інфекції зосереджені на корецепторі CCR5. Більшість штамів ВІЛ використовують рецептор CCR5 ^[16] Штами ВІЛ-2 також можуть використовувати рецептор CXCR4 ^[17] хоча рецептор CCR5 є переважною мішенню. Як CCR5, так і CXCR4 корецептори є семи трансмембранними (7TM) рецепторами, пов’язаними з білком G.^[18] Різні штами ВІЛ діють на різні корецептори, хоча вірус може переключатися на використання інших корецепторів.^[16] Наприклад, рецептори R5X4 можуть стати домінантною мішенню корецепторів ВІЛ у основних штамів. ВІЛ-1 і ВІЛ-2 можуть використовувати корецептор CCR8.^[17] Перехрещування мішеней корецепторів для різних штамів і здатність штамів переключатися зі свого домінантного корецептора може перешкоджати клінічному лікуванню ВІЛ. Таке лікування, як mAb WR321, може інгібувати деякі штами CCR5 ВІЛ-1, запобігаючи зараженню клітин.^[18] mAb викликає вивільнення b-хемокінів, що інгібують ВІЛ-1, запобігаючи інфікуванню інших клітин.

Дослідження ролі корецепторів при злоякісних пухлинах включає дослідження корецепторів, що активуються фактором росту, таких як корецептори трансформуючого фактора росту (TGF-β). Експресія корецепторного ендогліну, який експресується на поверхні пухлинних клітин, корелює з пластичністю клітини та розвитком пухлин.^[19] Іншим корецептором TGF-β є CD8.^[20] Хоча точний механізм досі невідомий, було показано, що корецептори CD8 посилюють активацію Т-клітин і опосередковану TGF-β імунну супресію. Було показано, що TGF-β впливає на пластичність клітин через інтегрин і кіназу фокальної адгезії.^[19] Корецептори пухлинних клітин та їх взаємодія з Т-клітинами є важливими аспектами імунотерапії пухлин. Нещодавні дослідження корецепторів для p75, таких як корецептор сортіліну, показали, що сортилін пов’язаний з нейротрофінами, типом фактора росту нервів.^[21] Було виявлено, що рецептор р75 і корецептори впливають на агресивність пухлин, зокрема через здатність нейротрофінів рятувати клітини від певних форм клітинної загибелі.^[22] Сортилін, корецептор р75, був знайдений у природних кілерах, але з низьким рівнем нейротрофінового рецептора.^[23] Вважається, що корецептор сортіліну працює з гомологом нейротрофіну, який також може спричинити зміну нейротрофіну імунної відповіді.

• Сигнальна трансдукція