La cirrosi hepàtica, cirrosi de Laennec, o simplement cirrosi és una malaltia del fetge caracteritzada per la substitució de teixit del fetge per fibrosi, cicatrius i nòduls de regeneració (protuberàncies que es produeixen com a resultat d'un procés en el qual es regenera el teixit danyat). La paraula «cirrosi» deriva del grec κίρῥος, que significa 'marró' (el color taronja-groc del fetge malalt). Encara que l'entitat clínica es coneixia abans, va ser René Laennec qui li va donar el nom de «cirrosi» en el seu treball de 1819.[1][2]
La prevalença d'aquesta malaltia a Catalunya era -el desembre de 2012- de 460 casos per 100.000 habitants, amb una mortalitat anyal del 9,1%.[3]
Una forma particular de cirrosi hepàtica és la cirrosi familiar associada amb mutacions als gens KRT18 i KRT8, ubicats els dos al braç llarg del cromosoma 12 (12q13) i que codifiquen determinades queratines.[6]
Encara que algun tipus d'afectació hepàtica és habitual en les persones que pateixen una fibrosi quística, només en un 5–10% de elles apareix cirrosi i hipertensió portal. A hores d'ara no s'han identificat clarament els factors que condicionen el desenvolupament de la cirrosi en aquests malalts i no és freqüent detectar-la abans que siguin evidents els seus signes característics. En nens, la forma predominant és la cirrosi multilobular i acostuma a ser diagnosticada als 8-10 anys de vida, si bé ha estat descrit algun cas de cirrosi neonatal.[7] En adults, generalment, s'observa una colangitis biliar primària que poques vegades progressa cap a una cirrosi genuïna.[8]
Quasi un 50% dels nens amb síndrome d'Alagille desenvolupen una cirrosi dins de l'espectre d'alteracions del fetge propi de la malaltia.[9] D'ells, un ~15% evoluciona cap a un estat hepàtic terminal i necessiten trasplantament.[10]
Un 37% dels adults afectats pel fenotip PiZZ de la deficiència d'alfa-1-antitripsina presenta una cirrosi en el moment de la seva mort. Aproximadament, en un 2–3% dels nens que pateixen aquesta malaltia apareix una fibrosi hepàtica que progressa cap a una cirrosi tributària de trasplantament.[12]
La colèstasi intrahepàtica progressiva familiar tipus 3,[13] una malaltia congènita rara derivada de mutacions en el gen ABCB4 (7q21), provoca cirrosis biliars en individus joves.[14] Una altra malaltia poc comuna és la cirrosi hereditària dels indis nord-americans,[15] fins ara una patologia autosòmica recessiva identificada només en els indígenes del nord-oest del Quebec.[16]
Una etiologia rara de la cirrosi en adults és un hipopituïtarisme congènit no tractat.[20] Ocasionalment, la malaltia té el seu origen en un panhipopituïtarisme resultant de l'absència del tronc hipotàlam-hipofisari.[21]
La síndrome de Budd-Chiari (disminució del flux de sortida hepàtic, generalment a conseqüència de trombosi de les venes suprahepàtiques per coagulopatia o compressió/obstrucció de dits vasos per un tumor) és una causa infreqüent de cirrosi.[22] En la forma crònica de la síndrome l'afectació de la funció hepàtica és moderada i de progressió lenta, mentre que predominen els signes d'hipertensió portal.[23] Histològicament, es poden presentar dos patrons principals de cirrosi: veno-portal (amb fibrosi dels espais porta del fetge) o veno-cèntrica (congestiva).[24]
La insuficiència cardíaca dreta crònica ocasiona una congestió passiva hepàtica amb necrosi zonal i progressió cap a la fibrosi lobular central.[25] La cirrosi d'origen cardíac, però, és rara i avui dia els especialistes integren aquests canvis dins del terme 'fibrosi hepàtica congestiva de grau IV'.[26]
La fasciolosi, una zoonosi provocada pel trematodeFasciola hepatica, origina amb certa freqüència cirrosi en animals herbívors i, eventualment, en humans que beuen aigua contaminada pel paràsit o mengen vegetals crus que contenen els seus ous.[27]
S'ha observat l'associació d'un polimorfisme de nucleòtids simples en el gen RASGRF2 i la cirrosi alcohòlica, però no entre aquesta variant genètica i l'alcoholisme. La possessió de l'al·lel A de dit polimorfisme representa un risc major de desenvolupar l'esmentada forma de cirrosi que el que té la resta de la població.[28]
Es parla de cirrosi criptogènica quan no es poden identificar les causes de la malaltia. En alguns casos pot ser conseqüència de mutacions en factors protrombòtics (Factor V Leiden o l'inhibidor del activador del plasminogen, per exemple).[29] En altres, la causa oculta resulta ser una sitosterolèmia,[30] un trastorn metabòlic autosòmic recessiu.[31]
La pseudocirrosi és un conjunt de canvis morfològics al fetge molt similar al que presenta una cirrosi genuïna, però sense les alteracions histopatològiques característiques d'aquesta. Acostuma a presentar-se en malalts amb càncer metastàtic de mama, encara que ha estat descrita en altres tips de neoplàsies. Sovint s'acompanya d'hipertensió portal.[32] Altres processos que poden provocar-la són la sarcoïdosi, l'esquistosomiasi, la fibrosi congènita hepàtica, la síndrome de Rendu-Osler-Weber,[33] o la hiperplàsia nodular regenerativa del fetge.[34]
Signes i símptomes
Imatge macroscòpica d'una cirrosi micronodular d'etiologia alcohòlica.[35]
La cirrosi té moltes possibles manifestacions. Aquests signes i símptomes poden ser com a resultat directe del fracàs de les cèl·lules del fetge per lesió citopàtica o com a resultat de la hipertensió portal. També hi ha algunes manifestacions sense una causa específica però que poden ocórrer en la cirrosi.[36]
Disfunció del fetge
Aranyes vasculars. No sorgeixen exclusivament en la cirrosi.[37] Són lesions vasculars formades per una arteriola central envoltada de petits vasos que s'aprecien sobretot a la cara, el tronc i les extremitats superiors. Encara que la seva patogènesi és dubtosa, es creu que són producte d'una alteració del metabolisme de les hormones sexuals. En els cirròtics, el seu nombre i la seva mida es relacionen amb la probabilitat de presentar una hemorràgia digestiva i/o una síndrome hepatopulmonar.
Eritema palmar. S'acostuma a veure en les eminències tènars i hipotènars.[38] És un signe poc específic, ja que també apareix en altres malalties, com ara l'hipertiroïdisme o l'artritis reumatoide. En casos de cirrosi moltes vegades s'acompanya de canvis en les ungles. Especialment, de bandes o franges horitzontals blanquinoses separades per zones de color normal (ungles de Muehrcke) atribuïbles a un estat d'hipoalbuminèmia crònica.[39]
Hipogonadisme. Es considera que és principalment una conseqüència directa del consum d'alcohol, més que un resultat de la cirrosi per se. De fet, a banda de les cirrosis relacionades amb l'alcoholisme, s'observa en l'hemocromatosi (patologia que produeix un dipòsit de ferro en la hipòfisi i en els testicles) i no en cirrosis de qualsevol altre etiologia. En els homes, es produeix atròfia testicular, impotència i oligospèrmia (producció de semen disminuïda o de qualitat deficient). En les dones, és característica l'oligomenorrea acompanyada de baixos nivells d'estradiol i progesterona. Els dos sexes presenten alts índexs d'infertilitat, canvis en els caràcters sexuals secundaris i pèrdua de la libido.[40]
Ascites. Alguns malalts cursen amb una ascites quilosa[41] que empitjora el pronòstic vital, acompanyada ocasionalment de quilotòrax.[42] L'ascites (retenció de líquid en la cavitat abdominal) és la complicació més freqüent de la cirrosi i que s'associa amb una pobra qualitat de vida, més risc d'infecció, i una evolució dolenta al llarg termini.[43] En cirròtics amb una ascites extrema es pot produir la ruptura d'una hèrnia abdominal o un hidrotòrax.[44] Els pacients ascítics són molt proclius a desenvolupar una peritonitisbacteriana espontània (PBE). És a dir, una infecció del líquid ascític (LA) sense una aparent font patogèna intraabdominal. Un 10-30% dels cirròtics hospitalitzats amb ascites tenen una PBE. Es una complicació greu i amb una recurrència elevada (el 70% de los malalts pateixen una recidiva en el decurs de l'any posterior al primer episodi i la seva taxa de mortalitat és alta, del 50-70%). Tots els pacients que es recuperen d'una PBE han de ser considerats possibles candidats a trasplantament. El mecanisme que inicia la PBE és la translocació bacteriana, procés pel qual els bacteris entèrics i els seus subproductes (endotoxines i ADN) creuen la barrera mucosa de l'intestí i infecten els ganglis limfàtics mesentèrics, arribant a la circulació sanguínia i després al LA. Els cirròtics que presenten una disminució de les proteïnes totals en el LA tenen un major risc de desenvolupar una PBE, ja que la capacitat d'opsonització d'aquest és escassa. El diagnòstic de PBE requereix una paracentesi, amb una presència en el LA de leucòcits polimorfonuclears ≥ 250/μl. La sospita de PBE fa necessari un tractament antibiòtic empíric, que pot modificar-se després segons els resultats de l'antibiograma. En els cirròtics amb criteris de risc de PBE és recomanable una profilaxi antibiòtica.[45]
Fetor hepaticus. Mal alè característic provocat per la producció de tiols (en especial metanotiol), en el context d'una alteració del metabolisme de la metionina.[46]
Esplenomegàlia.[36] Clàssicament, l'esplenomegàlia en les cirrosis s'ha atribuït la congestió passiva crònica venosa subsegüent a l'hipertensió portal. Ara bé, no ha estat demostrada una correlació entre la mida de la melsa i el grau de pressió portal o l'existència de VEs. Diversos estudis anatomopatològics han evidenciat que -a més del segrest sanguini en la polpa vermella- es produeix un augment de la polpa blanca, increment del teixit reticuloendotelial, elevació del nombre de miofibroblasts subcapsulars i creixement progressiu de les artèries terminals. Per això, avui dia es considera que l'esplenomegàlia cirròtica és també de naturalesa hiperplàsica i està directament relacionada amb el procés de fibrogènesi hepàtica.[48]
Varius esofàgiques (VE). És la complicació fatal més freqüent de la cirrosi. En el moment del diagnòstic, aproximadament un 30% dels cirròtics tenen aquesta patologia, arribant al 90% als 10 anys posteriors a la detecció de la cirrosi. El sagnat pot remetre espontàniament en alguns casos, però te té una taxa de mortalitat de -almenys- un 20% a las 6 setmanes de l'inici del quadre hemorràgic. Un diàmetre de la vena porta> 13 mm i la presència de trombocitopènia són elements predictius de la probabilitat de l'aparició de VEs en un cirròtic. La cirrosis descompensada (Child-Pugh B/C), la d'etiologia alcohòlica i la existència de marques vermelles semblants a fuetades en la endoscòpia basal són factors que afavoreixen la progressió de les VEs. Una mida de >5 mm amb senyals petequials, puntuacions CTP (Child-Turcotte-Pugh)[49] o MELD elevades, persistència en el consum d'alcohol, pressió alta de la vena porta (GPVH >16) i coagulopatia són indicadors que precedeixen a un episodi de sagnat varicós. L'esofagogastroduodenoscòpía és el mètode diagnòstic d'elecció. El diagnòstic diferencial de la hemorràgia per VEs inclou totes les etiologies d'un sagnat gastrointestinal alt. Les úlceres pèptiques són també freqüents en els individus cirròtics.[50]
Caput medusae. Dilatació tortuosa de les venes periumbilicals, consegüent a una hipertensió portal greu, que té un aspecte molt particular.[51]
Els cirròtics tenen una marcada tendència a sofrir ictus hemorràgics a causa de les alteracions de la coagulació consegüents a la malaltia.[53]
La trombosiportal és una complicació freqüent de la cirrosi que s'acompanya d'un fenotip protrombòtic. Les seves conseqüències són greus, atès que comporta un deteriorament addicional d'estat clínic i s'associa a un increment de la morbiditat i mortalitat peritrasplantament hepàtic, arribant a constituir una contraindicació per efectuar dit tipus de cirurgia. A banda d'instaurar tractament anticoagulant precoç, la pràctica d'una derivació porto-sistèmica percutània intrahepàtica és tècnicament possible en les trombosis sense transformació cavernomatosa i s'aconsegueix una recanalització del vas en una proporció significativa de casos.[54]
Progressió de la malaltia
En la cirrosi es distingeixen clarament dues etapes diferents. Per regla general, cursa amb un període inicial de duració variable (cirrosi compensada) asimptomàtic o amb símptomes molt inespecífics, com ara dispèpsia, astènia, pèrdua de la capacitat de concentració, hipotensió o hiperpirèxia. Als 10 anys, la supervivència dels pacients que es mantenen en aquesta fase s'acosta al 80%. L'aparició d'hipertensió portal en el període inicial és un signe de mal pronòstic.[55]
La cirrosi compensada pot evolucionar a cirrosi descompensada, apareixent llavors els signes clàssics de gravetat: icterícia, ascites, hemorràgia per VEs, síndrome hepatorenal i encefalopatia hepàtica. Sense el tractament oportú la supervivència dels malalts que arriben a aquesta etapa és del ~7%.[56] La cirrosi descompensada comporta una remodelació del col·lagen tipus III del fetge (abundant en els vasos i les cèl·lules estelades)[57] que accelera el seu dipòsit i indueix el desenvolupament d'un fracàs hepàtic irreversible.[58]
L'estàndard d'or per al diagnòstic de la cirrosi és una biòpsia hepàtica, generalment a través d'una punció percutània amb agulla fina. La biòpsia no és necessària si les dades clíniques, de laboratori i radiològiques suggereixen la cirrosi. A més, hi ha un petit però significatiu risc a l'hora de realitzar una biòpsia hepàtica (es produeix una hemorràgia en un 1,7% dels pacients, encara que només en un 0,3-0,5% d'ells és greu);[59] ja que la cirrosi predisposa, per ella mateixa, a determinades complicacions del procediment. Per això, cal seguir els criteris de contraindicació i mantenir les precaucions que indiquen els protocols vigents.[60] Els millors predictors de la cirrosi són l'ascites, el recompte de plaquetes <160.000/mm3, l'aparició d'aranyes vasculars i una puntuació superior a 7 en l'escala de cirrosi de Bonacini,[61] si la malaltia és conseqüència d'una hepatitis C. S'han creat diversos procediments per avaluar les probabilitats de progressió de dita hepatitis cap a la cirrosi.[62]
Proves de laboratori
Els següents resultats són típics en la cirrosi:
Transaminases o aminotrasferases - AST i ALT estan moderadament elevades, amb AST>ALT. No obstant això, els nivells normals de transaminases no s'oposen a la cirrosi.[36] Una marcada elevació de les transaminases en el context d'una cirrosi orienta cap a una agressió d'origen tòxic (fàrmacs o alcohol), una hepatitis vírica afegida o un dany isquèmic derivat de xoc o col·lapse cardiovascular.
Fosfatases alcalines - una mica elevades, però menys de 2 a 3 vegades del límit superior de la normalitat. Elevacions més altes fan sospitar una cirrosi d'origen biliar (colangitis esclerosant primària o cirrosi biliar primària). També apareixen FAs altes en casos d'hepatocarcinoma.
Gamma-glutamiltransferasa - (GGT o γ-glutamiltransferasa).[63] El valor d'aquest enzim s'ha de correlacionar amb els nivells de les fosfatases alcalines. En general està molt més elevat en la malaltia hepàtica crònica per alcohol.[64]
Bilirubina - amb uns nivells normals quan la cirrosi està compensada, però pot elevar-se quan la cirrosi progressa. De fet, la bilirubina és un dels paràmetres utilitzats en la classificació de Child-Pugh per avaluar l'estat de la funció hepàtica. Una bilirubina elevada constitueix un indicador de mal pronòstic i un dels criteris per indicar un trasplantament.
Albúmina - els nivells baixen a mesura que la funció de síntesi del fetge amb cirrosi empitjora, ja que l'albúmina és sintetitzada exclusivament al fetge. El gradient albúmina sèrica–albúmina líquid ascític és un valor útil en el diagnòstic diferencial de l'ascites (gradient alt >1,1g/dl: cirrosi, hepatitis alcohòlica, insuficiència cardíaca congestiva; gradient baix <1,1g/dl: carcinomatosi peritoneal, tuberculosi peritoneal, pancreatitis) i també constitueix un indicador poc específic de la gravetat de la hipertensió portal.[65]
Gammaglobulines - augmentades a causa de la derivació dels antígens bacterians (procedents dels intestins) des del fetge als teixits limfoides. Fonamentalment, aquest fenomen es deu al fet que els bacteris no fagocitats per les cèl·lules de Kupffer hepàtiques estimulen el sistema immune incrementant els nivells sèrics d'Igs. Un valor molt alt d'IgG suggereix una etiologia immune. L'IgM és elevada en més del 90% dels malalts amb cirrosi biliar primària.
Hiponatrèmia - o sodi baix en sèrum, a causa de la incapacitat per excretar aigua lliure resultant dels alts nivells de ADH i aldosterona. És una alteració que es veu sovint en els pacients amb ascites.[66]
Hiperpotassèmia o hipopotassèmia - un potassi en sèrum aixecat s'acostuma a observar en cirròtics tractats amb diürètics d'acció distal (espironolactona, triamterè, amilorida). La hipopotassèmia pot ser conseqüència pèrdues relacionades amb vòmits, diarrea o l'administració de diürètics de nansa i és un dels factors que indueixen el desenvolupament d'encefalopatia.
Trombocitopènia - generalment multifactorial. A causa de la supressió de la medul·la per l'alcohol, sèpsia, manca d'àcid fòlic, segrest a la melsa (per l'esplenomegàlia), així com la disminució de trombopoetina.[64]
Factors de coagulació - les coagulopaties són comunes en la cirrosi, ja que el fetge produeix la major part dels factors de coagulació. Per tant, les alteracions analítiques d'aquests es correlacionen amb l'empitjorament de la malaltia hepàtica.[67]
Temps de protrombina - s'incrementa a causa dels trastorns de la coagulació, fet que afavoreix les hemorràgies.[68]
Transferrina - la transferrina sèrica i la seva concentració de ferro es consideren elements amb valor predictiu de supervivència en la cirrosi descompensada. Independentment de l'etiologia d'aquesta, una transferrina ≥ 180 mg/dL s'associa amb un bon pronòstic de la malaltia.[69]
Perfil lipídic - L'anàlisi de lípids en els pacients cirròtics d'etiologia alcohòlica o viral ajuda a identificar el grau de dany hepàtic. Una hipocolesterolèmia (nivell baix de colesterol en la sang) és signe de mal pronòstic i s'associa a la reducció de la síntesi del colesterol i de les seves fraccions en el context de la progressió de la cirrosi.[70]
Estadiatge
La gravetat de la cirrosi es classifica comunament amb l'escala de Child-Pugh. Una altra escala d'avaluació adoptada a hores d'ara per xarxes de trasplantaments com Eurotransplant International Foundation o United Network for Organ Sharing és la MELD (acrònim anglès de Model for End-stage Liver Disease), que utilitza fonamentalment els valors sèrics de creatinina i bilirubina i el ràtio internacional normalitzat del temps de protrombina.[71][72] Han estat proposades diverses modificacions per millorar el valor predictiu d'aquesta escala, com ara l'anàlisi del líquid ascític o el nivell de sodi en sèrum.[73] En general, es considera que l'aplicació del sistema MELD redueix la taxa de mortalitat en els malalts que esperen un trasplantament hepàtic, però que no és per se una eina adequada per predir la supervivència del pacient després de realitzada la cirurgia, amb independència del procés causal d'aquest tipus de procediment.[74]
Tractament
La cirrosi és generalment irreversible una vegada que es produeix, i el tractament generalment se centra en la prevenció de la progressió i les complicacions. En les fases avançades de la cirrosi l'única opció és un trasplantament de fetge. En les cirrosis hi ha poques proteïnes en sang, i això, juntament amb la dificultat que passi la sang a través del fetge, fa que es generi líquidascític que s'acumula en la cavitat abdominal i que cada una o dues setmanes s'ha d'evacuar a través de puncions (peritoneocentesis o paracentesis abdominals)[75] quan la medicació (basada en diürètics) i les mesures dietètiques (restricció de la sal) no són efectives i es produeix l'anomenada ascites refractària.[76] L'any 2010, l'Hospital de Sant Pau de Barcelona fou el primer hospital a Espanya en introduir un avanç terapèutic constituent en la implantació d'una bomba automàtica subcutània controlada des d'un ordinador capaç de drenar aquest líquid abdominal. Aquesta innovació evita l'ingrés hospitalari i millora la qualitat de vida dels pacients.[77] Dit dispositiu ocasiona poques complicacions (la major part derivades de problemes amb el carregador o la programació de l'aparell) i les millores en el disseny dels catèters han disminuït el nombre d'obstruccions per cúmuls de fibrina o restes proteíniques.[78] Una altra forma de tractar aquesta ascites i altres complicacions de la hipertensió portal, és practicar una derivació porto-sistèmica percutània intrahepàtica (generalment anomenada TIPS, acrònim anglès de Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt), procediment que consisteix en crear una comunicació d'un diàmetre prefixat entre la vena porta i la vena cava inferior a través del parènquima hepàtic cateteritzant les venes suprahepàtiques.[79]
A causa de les limitacions del trasplantament ortotòpic hepàtic,[80] durant els darrers anys s'han dissenyat teràpies cel·lulars amb cèl·lules hepatocitàries cultivades, cèl·lules de moll d'os, cèl·lules marehematopoèsiques i cèl·lules mare mesenquimàtiques per tractar certs casos de cirrosi avançada.[81] El trasplantament d'hepatòcits es considera poc viable, ja que són difícils d'obtenir i el manteniment de la seva funcionalitat sota condicions de criopreservació o en cultius in vitro és gairebé impossible. En canvi, es coneix la capacitat de diferenciació en hepatòcits de les cèl·lules de la medul·la òssia i els estudis clínics amb cèl·lules mare i sense classificar pertanyents a aquesta línia han donat resultats prometedors.[82] A hores d'ara, les cèl·lules mare mesenquimatoses[83] són les que presenten millors perspectives d'aplicació eficaç en el tractament de la cirrosi, encara que els assajos amb elles no estan lliures de certs riscos (tumorigènesi per iatrogènia i embolismes cel·lulars, per exemple).[84]
Segons estudis experimentals en murins, les nanopartícules d'òxid de ceri i determinats antagonistes del receptor V1a de la vasopressina podrien ser elements terapèutics útils per reduir la hipertensió portal consegüent a la cirrosi.[85] Un compost no peptídic agonista de l'angiotensina (1-7), l'AVE0991,[86] aconsegueix in vivo disminuir la pressió portal sense alterar la pressió sistèmica i es considera una nova estratègia farmacològica en el tractament de la hipertensió portal.[87]
↑Spinner, NB; Leonard, LD, Krantz, ID «Alagille Syndrome» (en anglès). GeneReviews® [Internet]. University of Washington, 2013 Feb 28; NBK1273 (rev), pàgs: 24. PMID: 20301450 [Consulta: 22 març 2018].
↑Magoulas, PL; El-Hattab, AW «Glycogen Storage Disease Type IV» (en anglès). GeneReviews® [Internet]. University of Washington, 2013 Gen 3; NBK115333, pàgs: 15. PMID: 23285490 [Consulta: 1r abril 2018].
↑LaBrecque, D; Khan, AG; Sarin, SK; Le Mair, AW «Varices esofágicas» (en castellà). Guías mundiales de la Organización Mundial de Gastroenterología- OMG, 2015 Gen, pàgs: 15 [Consulta: 15 abril 2018].
↑Grant, A; Neuberger J «Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice» (en anglès). Gut, 45, Supl 4, 1999 Oct, pp: 1–11. DOI: 10.1136/gut.45.2008.iv1. ISSN: 0017-5749. PMC: 1766696. PMID: 10485854. «The main cause of mortality after percutaneous liver biopsy is intraperitoneal haemorrhage as shown in a retrospective Italian study of 68 000 percutaneous liver biopsies in which all six patients who died did so from intraperitoneal haemorrhage. Three of these patients had had a laparotomy, and all had either cirrhosis or malignant disease, both of which are risk factors for bleeding.»
↑International Union of Biochemistry and Molecular Biology «EC 2.3.2.2 (γ-glutamyltransferase)» (en anglès). Enzyme Nomenclature, 2011 (rev), pàgs: 2 [Consulta: 23 març 2018].
↑ 64,064,1Maddrey, edited by Eugene R. Schiff, Michael F. Sorrell & Willis C.. Schiff's diseases of the liver.. 11th ed. / edited by Eugene R. Schiff, Willis C. Maddrey, Michael F. Sorrell.. Chichester, West Sussex, UK: John Wiley & Sons, 1999, p. Evaluation of the Liver A: Laboratory Test. ISBN 978-0-470-65468-2.
