Lipidperoxidáció

A lipidperoxidáció (angol: lipid peroxidation; röv.: LP) az a folyamat, amelyben a lipidmolekula szabadgyök-állapotba kerül, és ezzel peroxigyökké alakul.^[2] A folyamat során a lipidet szabadgyök-állapotba hozzák iniciátor segítségével, ezáltal képes reakcióba lépni az oxigénnel, és ennek eredményeként peroxigyök keletkezik.^[3] A lipidperoxidáció nem enzimatikus zsírsav-oxidáció. A lipidperoxidáció során a szabad gyök H⁺-iont von el a többszörösen telítetlen membrán zsírsavaitól (linolsav, linolénsav, arachidonsav és származékai) és a lipoprotein oldallánctól. A keletkezett lipidgyök igen reaktív, más lipidgyökök forrása lehet, illetve telítetlen zsírsavakkal reagálva lipidperoxidokat vagy ciklikus szerkezetű peroxidokat képez (izoprosztánok).^[4]

A folyamat lépései:

1. Iniciáció: szabad gyökös támadás, gyökképződés
2. Propagáció: a szabadgyök-képződés láncreakciószerű kiteljesedése
3. Termináció: (kvázi)stabil gyökök és molekulák keletkezése

Az iniciáció egyik reakciókomponense egy olyan lipidmolekula, amely már tartalmaz egy peroxid-csoportot, ilyen pl. a PUFA-hidroperoxid. Ebben a reakcióban PUFA-alkoxi- vagy PUFA-peroxigyökök képződnek. A kettős kötéssel szomszédos szénatomon gyökközpont jön létre, miután az iniciátor szabad gyök elvont egy hidrogént, ezzel szabadgyök-állapota megszűnik, a lipidből pedig alkilgyök keletkezik. Konfigurációs változások jönnek létre azonnal. Önmagában lassú folyamat, annak ellenére, hogy következményesen iniciált reakció, és a katalízisben szereplő részben aktivált komponensek már eleve jelen vannak. E folyamatot is felgyorsítja a fémkatalízis. A reakcióban részt vevő vas pl. az oxidált hemből származhat.
R = RH = R-COOH + OH• vagy O₂ --(-H⁺)--> R=R•=R-COOH + HOH

Az utolsó fázis a termináció, amelynek végtermékei nem szabad gyökök, de rendelkeznek bizonyos reaktivitással. Ilyen stabil termékek a kilélegzett levegőből mérhető etán és pentán, valamint a testfolydékokból és a szövetekből kimutatható metastabil tiobarbitursav-reaktív malondialdehid. További stabil termékek például a 8-epi-prosztaglandin-F2-α is.

A lipidhidroperoxidok bomlásából származnak. Az aldehidek aktívak lehetnek biológiailag, citotoxikus és mutagén is egyben. Továbbá ezek az aldehidek képesek a fehérjékben keresztkötéseket kialakítani, ami számos sejtalkotót képes inaktiválni, beleértve az enzimeket és a sejtmembránokat. Az epében kóros állapotban felszaporodó telítetlen zsírsavak oxidációja következtében nagymennyiségű lipidperoxidációs termék, diénkonjugátum és malondialdehid mérhető a krónikus epekővel szövődött epehólyag-gyulladásban. A bilirubinnak, mint természetes antioxidánsnak a szerepe e folyamatban egyelőre kérdéses, de bakteriális fertőzés vagy steril gyulladás hatására szabad gyökök képződnek a betegek epehólyagjában.^[5]
CH₂(CHO)₂ → HOCH = CH-CHO

A 8–epiprosztaglandin-F2α–8-izoprosztán rendelkezik biológiai aktivitással, mint lehetséges és jelentős pulmonális és renális érszűkítő. Az arachidonsav reaktív oxigénszármazék reakciójának hatására jön létre, majd foszfolipázok segítségével kerül szabad állapotban a keringésbe.

Arachidonsav + O₂^-• ----> izoprosztánok + foszfolipáz ----> 8-izoprosztán

Az etán elsősorban az omega-3 zsírsavakból képződik (pl. 9,12,15-linolénsav), míg a pentán elsősorban az n-6 telítetlen zsírsavakból származik (pl. 9,12,15-linolein sav, arachidonsav). Az etán (C₂H₆) és a pentán (C₅H₁₂) a kilélegzett levegő illékony gázfázisának a része. A kilégzett gázkeverék szervetlen és szerves molekulákat is tartalmaz. Ez utóbbi molekulacsaládot illékony szerves molekuláknak nevezzük (Volatile Organic Compaunds). A gázok más részének megjelenése változó, így bizonyos kórállapotok egy-egy gázprofillal jellemezhetők (például daganatos betegség).

A sejtekben és a szövetekben létrejövő LP-s folyamatoknak számos toxikus hatása van, amelyek nagymértékben befolyásolják az élő szervezet működését, sőt gyakran morfológiai elváltozásokat is okoznak. A sejtek szintjén jelentkező LP okozta káros hatások jól körülhatárolhatók.

A sejtek enzimeinek gátlása elsősorban a hidroperoxidok hatására következik be, pl. az izocitrát-dehidrogenáz-aktivitás szinte teljesen megszűnik a májsejtek mitokondriumaiban a vas-ionok által indukált linolénsav-hidroperoxidok károsító hatása miatt. A szulfhidril-(SH-) csoportok és/vagy a cisztein-tartalmú fehérjék oxidációja is közrejátszik az enzimaktivitások megváltozásában.

Az agy különösen érzékeny az oxidációs károsodásokra a nagy lipidtartalom miatt, mert kiemelkedően nagy a PUFA-tartalom és gyenge antioxidáns védelemmel rendelkezik.

A retina pigment epitélsejtjei különösen érzékenyek az oxidatív hatásokra, amelynek apoptózis a következménye.

Hatékony antioxidáns védelemmel bír a glutation-peroxidáz aktivitáson keresztül. A gyomor > nyelőcső > vastagbél > vékonybél (kripta >> bélbolyhok csúcsa) mértékkel.

Antioxidáns enzimek hiánya jellemzi, arachidonsav kaszkáddal megterhelve.

Oxigén “terhelés” kifejezett antioxidáns védelemmel rendelkeznek (hipo- és akatalazémia (veleszületett katalázhiány)).

Jelentős antioxidáns (elsősorban aszkorbinsav) tartalom. Aszkorbinsav koncentráció: T-limfociták > B-limfociták >monociták. Neutrofil granulociták jelentős oxidatív terheléssel bírnak. H₂O₂ termelés, oxidatív burst.

Rendkívül érzékenyek, gyenge antioxidáns ellátottság, a mitokondriális rendszer fokozott aktivitása jellemzi.

Bizonyos diagnosztikai tesztek rendelkezésre állnak a lipidperoxidáció végtermékeinek mennyiségi meghatározására, így például a malondialdehid (MDA) meghatározása.^[6] A leggyakrabban használt teszt a TBARS (tiobarbitursav reaktív anyagok vizsgálat). Tiobarbitursav a malondialdehiddel reagál, így egy fluoreszcens termék képződik, ami mérhető. A lipidperoxidáció mértékét a konjugált dién, a lipidhidroperoxid és a tiobarbitursavval reakcióba lépő (TBARS) anyagok mennyiségének, a plazma teljes lipid-frakciójában és az ebből izolált foszfolipid-frakcióban való meghatározásával követhető.

A bilirubin (Bir), a hemoproteinből keletkező protohem degradációs terméke. Nagyobb koncentrációban mérgező, míg metabolizmusának prekurzora a biliverdin peroxil-gyökfogóként viselkedik. Hatékony peroxil-gyökfogóként és "lánctörő" antioxidánsként is viselkedik kísérletes körülmények között.
LOO• + Bir ⇒ LOOH + Bir•
vagy LOO• + Bir•⇒ Bir-LOOH
Bir + O2 ⇔ Bir-OO•
Ha a levegőben az oxigén térfogatszázaléka 20-ról 2%-ra csökken, a harmadik reakció fordított irányú. Az alacsony oxigénnyomás a Bir képződésének kedvez. A vérben a bilirubin antioxidáns hatása élettani oxigéntenzióban nagyobb, mint a levegőben. Egy liposzóma-modellben bizonyítást nyert, hogy élettani oxigénnyomáson a bilirubin hatékonyabb antioxidánsnak bizonyult, mint maga az α-tokoferol. Azonban azt is igazolták, hogy a bilirubin és oxidált formája, a biliverdin, az E-vitaminnal együtt szinergista módon védi a sejteket a lipidperoxidációtól.

• http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2011/MB_cgi?mode=&term=Lipid+peroxidation
• http://aje.oxfordjournals.org/content/154/4/348.full

• Garrett & Grisham: Biochemistry 2nd ed (1998); Saunders Coll. Publ.
• Mathews et al.: Biochemistry 3rd ed (2000); Benjamin Cummings
• Bálint Miklós: Molekuláris biológia I.-III. Műszaki kiadó (2000, 2002)
• Szerves kémia I., II., III., IV., V.Dr. Kucsman Árpád (1976, ELTE, Tankönyvpótló kiadvány és az azt kiegészítő előadási ábragyűjtemény)
• Organic Chemistry (7th edition) Graham Solomons and Craig Fryhle (2000 John Wiley and Sons, Inc. New York)
• A Prime to Mechanism in Organic Chemistry Peter Sykes (1995 Longman Scientific and Technical)
• Encyclopaedia of the History of Science, Technology, and Medicine in Non ...Helaine Selin Springer 2008.
• The Discovery and Development of Healing Drugs Copyright © 2004 by Margery Facklam, Howard Facklam, and Facts On File
• Pharmacology. H. P. Rang, M. Maureen Dale, James M. Ritter, Graeme Henderson, Rod J. Flower Elsevier Limited, Oxford, 2011.
• Goodman & Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics Copyright © 2008 by The McGraw-Hill Companies, Inc.
• Gupta VK, Sharma SK. Plants as natural antioxidants. Natural Product Radiance 2006; 5(4): 326-334.