O diagnóstico é tipicamente incurável. Nesses casos, os tratamentos paliativos podem incluir ressecção cirúrgica, quimioterapia, radioterapia e procedimentos de stent. Em cerca de um terço dos casos que envolvem o ducto biliar comum e menos comumente em outros locais, o tumor pode ser completamente removido por cirurgia, oferecendo a chance de cura. Mesmo quando a remoção cirúrgica é bem sucedida, quimioterapia e radioterapia são geralmente recomendadas. Em certos casos, a cirurgia pode incluir um transplante de fígado.[6] Mesmo quando a cirurgia é bem sucedida, a sobrevida em cinco anos é tipicamente menor que 50%.
O colangiocarcinoma é raro no mundo ocidental, com estimativas ocorrendo em 0,5 a 2 pessoas por 100 000 ao ano. As taxas são mais altas no sudeste da Ásia, onde parasitas de fígado são comuns.[7] As taxas em partes da Tailândia são de 60 por 100 000 ao ano. Geralmente ocorre em pessoas na faixa dos 70 anos; no entanto, naqueles com colangite esclerosante primária, ocorre frequentemente nos anos 40. As taxas de colangiocarcinoma no fígado no mundo ocidental têm aumentado.[8]
As indicações físicas mais comuns de colangiocarcinoma são testes de função hepática anormais (amarelecimento dos olhos e da pele que ocorre quando os ductos biliares são bloqueados pelo tumor), icterícia, dor abdominal (30%–50%), prurido generalizado (66%), perda de peso (30%–50%), febre (até 20%) e alterações na cor das fezes ou da urina.[9][10] Até certo ponto, os sintomas dependem da localização do tumor: pacientes com colangiocarcinoma nos ductos biliares extra-hepáticos (fora do fígado) são mais propensos a ter icterícia, enquanto aqueles com tumores dos ductos biliares dentro do fígado mais frequentemente têm dor sem icterícia.[11]
Embora a maioria dos pacientes apresente nenhum fator de risco evidente conhecido, vários fatores de risco para o desenvolvimento de colangiocarcinoma foram descritos. No mundo ocidental, a mais comum delas é a colangite esclerosante primária (CEP), uma doença inflamatória dos ductos biliares que está intimamente associada à colite ulcerosa (CU).[13] Estudos epidemiológicos sugeriram que o risco de desenvolver a doença ao longo da vida para uma pessoa com CEP é da ordem de 10% a 15%,[14] embora as séries de autópsias tenham encontrado taxas tão altas quanto 30% nessa população.[15]
Ciclo de vida de Clonorchis sinensis, um parasita de fígado associado ao câncer de vias biliares (em inglês)
Certas doenças hepáticas parasitárias também podem ser fatores de risco. A colonização de parasitas do fígado Opisthorchis viverrini (encontrado no Sudeste Asiático)[16][17][18] ou Clonorchis sinensis (encontrado na China, Taiwan, leste da Rússia, Coreia e Vietnã)[19][20] tem sido associado ao desenvolvimento de colangiocarcinoma. Programas de controle que visam desencorajar o consumo de alimentos crus e mal cozidos foram bem-sucedidos na redução da incidência do câncer de vias biliares em alguns países.[21] Pacientes com doença hepática crônica, seja na forma de hepatite viral (por exemplo, hepatite B ou hepatite C),[22][23][24]doença hepática alcoólica ou cirrose hepática devido a outras causas, apresentam risco significativamente aumentado de colangiocarcinoma.[25][26] A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) também foi identificada em um estudo como um fator de risco potencial para a doença, embora não esteja claro se o próprio HIV ou outros fatores correlacionados e confundidores foram responsáveis pela associação.[25]
Estudos demonstraram que bactérias do gênero Helicobacter, como a Helicobacter bilis e a Helicobacter hepaticus, podem colonizar a vesícula biliar, causando infecções. Além da presença de Helicobacter nos tratos biliares, quando isoladas do trato e do tecido biliar, elas podem ter implicações no desenvolvimento de formas de cânceres na região.[27]
Anormalidades hepáticas congênitas, como a síndrome de Caroli (um tipo específico de cinco cistos de colédoco reconhecidos), têm sido associadas a um risco de aproximadamente 15% de desenvolver colangiocarcinoma ao longo da vida.[28][29] Os raros distúrbios hereditários da síndrome de Lynch II e a papilomatose biliar também foram descobertas associadas à doença.[30][31] A presença de cálculos biliares (colelitíase) não está claramente associada ao câncer.[32][33][34] No entanto, os cálculos intra-hepáticos (chamado hepatolitíase), que são raros no Ocidente, mas comuns em partes da Ásia, têm sido fortemente associados ao colangiocarcinoma. A exposição ao torotraste, uma forma de dióxido de tório que foi usada como meio de contraste radiológico, tem sido associada ao desenvolvimento de colangiocarcinoma até 30 a 40 anos após a exposição; o torotraste foi proibido nos Estados Unidos nos anos 50 devido a sua carcinogenicidade.[35][36][37]
Fisiopatologia
Diagrama do sistema digestivo mostrando a localização do ducto biliar
O colangiocarcinoma pode afetar qualquer área dos ductos biliares, dentro ou fora do fígado. Os tumores que ocorrem nos ductos biliares dentro do fígado são referidos como intra-hepáticos, os que ocorrem nos ductos fora do órgão são extra-hepáticos e os tumores que ocorrem no local onde os ductos biliares saem do fígado podem ser referidos como peri-hilares. Um colangiocarcinoma ocorrendo na junção onde os ductos hepáticos esquerdo e direito se encontram para formar o ducto hepático comum pode ser referido de forma eponímica como um tumor de Klatskin.[38]
Embora o câncer de vias biliares seja conhecido por ter as características histológicas e moleculares de um adenocarcinoma de células epiteliais que revestem o trato biliar, a célula real de origem é desconhecida. Evidências recentes sugeriram que a célula inicial transformada que gera o tumor primário pode surgir de uma célula tronco hepática pluripotente.[39][40][41] Pensa-se que o colangiocarcinoma se desenvolve através de uma série de fases — desde hiperplasia precoce e metaplasia, através de displasia, até o desenvolvimento de carcinoma franco — num processo semelhante ao observado no desenvolvimento do câncer colorretal.[42] Acredita-se que a inflamação crônica e a obstrução dos ductos biliares, e o resultante fluxo biliar comprometido, desempenham um papel nessa progressão.[42][43][44]
Micrografia de um intra-hepático, isto é, no fígado, colangiocarcinoma (direito da imagem); hepatócitos benignos são vistos (à esquerda da imagem). Histologicamente, trata-se de um colangiocarcinoma, pois (1) células atípicas do tipo ducto biliar (à esquerda da imagem) estendem-se do tumor em um septo interlobular (a localização anatômica normal dos ductos biliares), e (2) o tumor apresenta estroma desmoplásico abundante, frequentemente observado em colangiocarcinomas. Uma tríade portal (canto superior esquerdo da imagem) possui um ducto biliarhistologicamente normal. Coloração H&E
Exames de sangue
Não há exames de sangue específicos que possam diagnosticar o colangiocarcinoma por si só. Os níveis séricos de antígeno carcinoembrionário e CA19-9 são frequentemente elevados, mas não são sensíveis ou específicos o suficiente para serem usados como ferramenta geral de triagem. No entanto, eles podem ser úteis em conjunto com métodos de imagem no apoio a um diagnóstico suspeito de colangiocarcinoma.[47]
A ultrassonografia do fígado e das vias biliares é frequentemente usada como modalidade de imagem inicial em pacientes com suspeita de icterícia obstrutiva.[48][49] O ultrassom pode identificar obstrução e dilatação ductal e, em alguns casos, pode ser suficiente para diagnosticar o colangiocarcinoma.[50] A tomografia computadorizada (TC) também pode desempenhar um papel importante no diagnóstico da doença.[51][52][53]
Imagem da árvore biliar
Imagem CPRE do colangiocarcinoma, mostrando estenose do ducto biliar comum e dilatação do ducto biliar comum proximal
Embora a imagem abdominal possa ser útil no diagnóstico de colangiocarcinoma, a imagem direta dos ductos biliares é frequentemente necessária. A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE), um procedimento endoscópico realizado por um gastroenterologista ou cirurgião especialmente treinado, tem sido amplamente utilizada para esse fim. Embora a CPRE seja um procedimento invasivo com riscos concomitantes, suas vantagens incluem a capacidade de obter biópsias e colocar stents ou realizar outras intervenções para aliviar a obstrução biliar.[12] A ultrassonografia endoscópica também pode ser realizada no momento da CPRE e pode aumentar a precisão da biópsia e produzir informações sobre a invasão e a operabilidade do linfonodo.[54] Como alternativa à CPRE, a colangiografia percutânea trans-hepática (CPT) pode ser utilizada. A colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) é uma alternativa não invasiva à CPRE.[55][56][57] Alguns autores sugeriram que a CPRM deve suplantar a CPRE no diagnóstico de cânceres biliares, pois pode definir com mais precisão o tumor e evitar os riscos da CPRE.[58][59][60]
Cirurgia
Fotografia do câncer de vias biliares no fígado humano
A exploração cirúrgica pode ser necessária para obter uma biópsia adequada e para classificar com precisão um paciente com colangiocarcinoma. A laparoscopia pode ser usada para fins de estadiamento e pode evitar a necessidade de um procedimento cirúrgico mais invasivo, como a laparotomia, em alguns pacientes.[61][62]
Patologia
Histologicamente, os colangiocarcinomas são adenocarcinomas classicamente bem moderadamente diferenciados. A imuno-histoquímica é útil no diagnóstico e pode ser usada para ajudar a diferenciar um colangiocarcinoma de carcinoma hepatocelular e metástase de outros tumores gastrointestinais.[63] As raspagens citológicas são frequentemente não diagnósticas,[64] uma vez que esses tumores geralmente têm um estroma desmoplásico e, portanto, não liberam células tumorais diagnósticas com raspagens.
Estadiamento
Embora existam pelo menos três sistemas de estadiamento para o colangiocarcinoma (por exemplo, os de Bismuth, Blumgart e do Comitê Conjunto Americano para Estadiamento do Câncer), nenhum demonstrou ser útil na previsão da sobrevida.[65] A questão de estadiamento mais importante é se o tumor pode ser removido cirurgicamente ou se é avançado demais para que o tratamento cirúrgico seja bem sucedido. Muitas vezes, essa determinação só pode ser feita no momento da cirurgia.[12]
As diretrizes gerais para operabilidade incluem:[66][67]
O colangiocarcinoma é considerado uma doença incurável e rapidamente letal, a menos que todos os tumores possam ser totalmente ressecados (cortar cirurgicamente). Como a operabilidade do tumor só pode ser avaliada durante a cirurgia na maioria dos casos,[68] a maioria dos pacientes é submetida à cirurgia exploratória, a menos que já exista uma indicação clara de que o tumor é inoperável.[12] No entanto, a Mayo Clinic relatou sucesso significativo no tratamento do câncer do ducto biliar precoce com o transplante de fígado, utilizando uma abordagem protocolizada e critérios rígidos de seleção.[69]
Terapia adjuvante seguida de transplante de fígado pode ter um papel no tratamento de certos casos irressecáveis.[70] As terapias locorregionais, incluindo quimioembolização transarterial, radioembolização transarterial e terapias de ablação, têm um papel nas variantes intra-hepáticas da doença para fornecer paliação ou cura potencial em pessoas que não são candidatas a cirurgia.[71]
Quimioterapia adjuvante e radioterapia
Se o tumor pode ser removido cirurgicamente, os pacientes podem receber quimioterapiaadjuvante ou radioterapia após a operação para melhorar as chances de cura. Se as margens do tecido forem negativas (ou seja, o tumor foi totalmente extirpado), a terapia adjuvante é de benefício incerto. Ambos os resultados positivo[72][73] e negativo[11][74][75] foram relatados com terapia de radiação adjuvante neste cenário, e nenhum estudo prospectivo randomizado controlado foi realizado até março de 2007. A quimioterapia adjuvante parece ser ineficaz em pacientes com tumores completamente ressecados.[76] O papel da quimiorradioterapia combinada nesse cenário não é claro. No entanto, se as margens do tecido tumoral são positivas, indicando que o tumor não foi completamente removido através de cirurgia, então a terapia adjuvante com radiação e possivelmente quimioterapia é geralmente recomendada com base nos dados disponíveis.[77]
Tratamento da doença avançada
A maioria dos casos de colangiocarcinoma apresenta-se como doença inoperável (irressecável),[78] em cujo caso os pacientes geralmente são tratados com quimioterapia paliativa, com ou sem radioterapia. Tem sido demonstrado num estudo que a quimioterapia controlada randomizada melhora a qualidade de vida e prolonga a sobrevida em pacientes com câncer de vias biliares inoperável.[79] Não existe um regime único de quimioterapia que seja universalmente utilizado, e a inscrição em ensaios clínicos é frequentemente recomendada quando possível.[77] Os agentes quimioterápicos usados no tratamento do colangiocarcinoma incluem 5-fluorouracil com leucovorina,[80]gemcitabina como agente único[81] ou gemcitabina associada à cisplatina,[82]irinotecano[83] ou capecitabina.[84] Um pequeno estudo piloto sugeriu possível benefício do inibidor erlotinibe da tirosina quinase em pacientes com a forma avançada da doença.[85] A radioterapia parece prolongar a sobrevida em pessoas com colangiocarcinoma extra-hepático ressecado,[86] e os poucos relatos de seu uso no câncer irressecável parecem mostrar uma melhora na sobrevida, mas os números são pequenos.[87]
Prognóstico
A ressecção cirúrgica oferece a única chance potencial de cura no colangiocarcinoma. Para casos não ressecáveis, a taxa de sobrevida em 5 anos é de 0%, quando a doença é inoperável porque os linfonodos distais apresentam metástases[88] e menos de 5% em geral.[89] A duração média global de sobrevida é inferior a 6 meses em pacientes com doença metastática.[90]
Para casos cirúrgicos, as chances de cura variam dependendo da localização do tumor e se o tumor pode ser removido completamente ou apenas parcialmente. Os colangiocarcinomas distais (aqueles que surgem do ducto biliar comum) são geralmente tratados cirurgicamente com um procedimento de Whipple; taxas de sobrevida em longo prazo variam de 15 a 25%, embora uma série relatou uma sobrevida de cinco anos de 54% para pacientes sem envolvimento dos gânglios linfáticos.[91] Colangiocarcinomas intra-hepáticos (aqueles que surgem dos ductos biliares dentro do fígado) são geralmente tratados com hepatectomia parcial. Várias séries relataram estimativas de sobrevida após a cirurgia, variando de 22 a 66%; o resultado pode depender do envolvimento dos gânglios linfáticos e da completude da cirurgia.[92] Os colangiocarcinomas peridilares (os que ocorrem perto de onde os ductos biliares saem do fígado) têm menor probabilidade de serem operáveis. Quando a cirurgia é possível, eles geralmente são tratados com uma abordagem agressiva, muitas vezes incluindo a remoção da vesícula biliar e, potencialmente, parte do fígado. Em pacientes com tumores peri-hilares operáveis, as taxas de sobrevida em 5 anos relatadas variam de 20 a 50%.[93]
O prognóstico pode ser pior para pacientes com colangite esclerosante primária que desenvolvem colangiocarcinoma, provavelmente porque o câncer não é detectado até que esteja avançado.[15][94] Algumas evidências sugerem que os resultados podem estar melhorando com abordagens cirúrgicas mais agressivas e terapia adjuvante.[95]
A doença é uma forma relativamente rara de câncer; a cada ano, aproximadamente 2 000 a 3 000 novos casos são diagnosticados nos Estados Unidos, traduzindo-se em uma incidência anual de 1 a 2 casos por 100 000 pessoas.[97] Séries de autópsias relataram uma prevalência de 0,01% a 0,46%.[98][99] Há uma maior prevalência de colangiocarcinoma na Ásia, que tem sido atribuída à infestação parasitária crônica endêmica. A incidência de colangiocarcinoma aumenta com a idade e a doença é ligeiramente mais comum em homens do que em mulheres (possivelmente devido à maior taxa de colangite esclerosante primária, um importante fator de risco, em homens).[46] A prevalência de colangiocarcinoma em pacientes com colangite esclerosante primária pode chegar a 30%, com base em estudos de autópsia.[15]
Vários estudos documentaram um aumento constante na incidência de colangiocarcinoma intra-hepático nas últimas décadas; aumentos foram vistos na América do Norte, Europa, Ásia e Austrália.[100] As razões para o aumento da ocorrência de colangiocarcinoma não são claras; métodos diagnósticos melhorados podem ser parcialmente responsáveis, mas a prevalência de fatores de risco potenciais para o colangiocarcinoma, como a infecção pelo HIV, também tem aumentado durante esse período.[25]
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↑Múltiplos estudos independentes documentaram um aumento constante na incidência mundial de colangiocarcinoma. Alguns artigos de periódicos relevantes incluem:
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