GTPaza
GTPaze su velika porodica hidrolaznih enzima koji se vežu za nukleotid gvanozin-trifosfat (GTP) i hidroliziraju ga u gvanozin-difosfat (GDP).[1] Vezanje i hidroliza GTP odvijaju se u vrlo konzerviranom G-domenu zajedničkom mnogim GTPazama.[1]
Funkcije
GTPaze funkcioniraju kao molekulski prekidači ili tajmeri u mnogim temeljnim ćelijskim procesima.[2]
Primjeri ovih uloga uključuju procese i pojav e kao što su:
- Transdukcija signala, kao odgovor na aktivaciju receptora na ćelijskoj površini, uključujući transmembranski receptor, poput onih koji posreduju u okusu, mirisu i vidu.[2]
- Biosinteza bjelančevina (također translacija) u ribosomima).
- Regulacija ćelijske diferencijacije, proliferacija, dioba i pokretljivost.
- Translokacija proteina kroz membrane .
- Transport vezikula unutar ćelija i sekrecija i unošenje posredstvom vezikula, putem kontrole GTPaznog vezanja vezikulskog sklopa.
GTPaze su aktivne kada su vezane za GTP, a neaktivne kada su vezane za BDP.[2][3] U uopćenom modelu signalizacije receptor – pretvarač – efektor, Martin Rodbell smatra da signalne GTPaze djeluju kao pretvarači za regulaciju aktivnosti efektorskih proteina.[3] Ova neaktivna-aktivna sklopka posljedica je konformacijskih promjena u proteinu koji razlikuje ova dva oblika, posebno u "preklopnim" regijama koje su u aktivnom stanju sposobne uspostaviti kontakt proteina i proteina s partnerskim proteinima, koji mijenjaju funkciju ovih efektora.[1]
Mehanizam
Hidroliza GTP vezana za (aktivnu) GTPazu dovodi do deaktiviranja signalne/tajmer funkcije enzima.[2][3] Hidroliza trećeg (γ) fosfata, GTP-a da bi se stvorio gvanozin-difosfat (GDP) i Pi, neorganski fosfat, događa se sa SN2 mehanizmom (vidi nukleofilna supstitucija) kroz petovalentno prelazno stanje i ovisi o prisustvu magnezijevih iona Mg2+.[2][3]
GTPazna aktivnost služi kao mehanizam isključivanja za signalne uloge GTPaza, vraćanjem aktivnog proteina vezanog za GTP u neaktivno stanje vezano za GDP.[2][3] Većina "GTPaza" imaju funkcionalnu GTPaznu aktivnost, omogućavajući da ostanu aktivne (tj. vezane za GTP) samo kratko vrijeme prije nego što se deaktiviraju pretvaranjem vezanog GTP u vezani BDP.[2][3] Međutim, mnoge GTPaze također koriste pomoćne proteine pod nazivom proteini koji aktiviraju GTPaze ili GAP da bi ubrzali svoju GTPaznu aktivnost. Ovo dalje ograničava aktivno trajanje signalnih GTPaza.[4] Neke GTPaze imaju malo ili nimalo sopstvene aktivnosti GTPaze i u potpunosti ovise o GAP proteinima za deaktivaciju (kao što je ADP-faktor ritsilacije ili ARF porodica malih proteina koji se vežu za GTP i koji su uključeni u transport posredstvom vezikula unutar ćelija).[5]
Da bi se aktivirale, GTPaze moraju se vezati za GTP. Budući da su mehanizmi za pretvaranje vezanog BDP-a izravno u GTP nepoznati, neaktivne GTPaze podstiču se na oslobađanje vezanog BDP-a, djelovanjem različitih regulatornih proteina, koji se nazivaju faktor razmjene nukleotidnog guanina ili GEF.[2][3] GTPazni protein bez nukleotida brzo ponovno veže GTP, koji je u zdravim ćelijama daleko veći od BDP-a, omogućavajući GTPazi da uđe u aktivno stanje konformacije i promovira svoje učinke na ćeliju.[2][3] Za mnoge GTPaze, aktivacija GEF-a je primarni kontrolni mehanizam u stimulaciji GTPaza signalnih funkcija, iako GAP također imaju važnu ulogu. Za heterotrimerne G-proteine i mnoge male GTP-vezujuće proteine, aktivnost GEF-a stimuliraju ćelijski površinski receptori, kao odgovor na signale izvan ćelije (za heterotrimerne G-proteine receptora spregnutih sa G-proteinima su GEF-ovi, dok su za receptore aktivirane male GTPaze, njihovi GEF-ovi se razlikuju od receptora na površini ćelije). Neke GTPaze se također vežu za pomoćne proteine zvane inhibitori disocijacije nukleotidnog gvanina ili GDI, koji stabiliziraju neaktivno stanje vezano za GDP.[6]
Količina aktivne GTPaze može se mijenjati na nekoliko načina:
- Ubrzanje disocijacije BDP-a pomoću GEF-ova ubrzava akumulaciju aktivne GTPaze.
- Inhibicija disocijacije GDP-a inhibitorima disocijacije guanin-nukleotida (GDI) usporava akumulaciju aktivne GTPaze.
- Ubrzanje hidrolize GTP-a pomoću GAP-a smanjuje količinu aktivne GTP-aze.
- Vještački GTP analozi, kao što su GTP-γ-S, β, γ-metilen-GTP i β, γ-imino-GTP, koji se ne mogu hidrolizirati mogu zaključati bravu GTPaze u svom aktivnom stanju.
- Mutacije (poput onih koje smanjuju sopstvenu brzinu hidrolize GTP) mogu zaključati GTPazu u aktivnom stanju, a takve mutacije male GTPaze Ras su posebno česte u nekim oblicima karcinoma.[7]
Glavni motivi
U većini GTPaza, specifičnost baze guanin u odnosu na druge nukleotide daje motiv prepoznavanja baze, koji ima konsenzusni slijed [N/T] KXD.[8]
Dok se tubulin i srodni strukturni proteini takođe vežu i hidroliziraju GTP kao dio svoje funkcije da formiraju unutarćelijske tubule, ovi proteini koriste drugačiji tubulinsk domen koji nije povezan sa GTPaznim domenom, koji se koristi signaliziranjem GTPaza.[9]
Heterotrimerni G-proteini
Heterotrimerni G proteinski kompleksi sastoje se od tri različite proteinske podjedinice zvane alfa (α), beta (β) i gama (γ) podjedinica.[10] Alfa podjedinice sadrže GTP vezujući/GTPazni domen okružen dugim regulatornim regijama, dok beta i gama podjedinice čine stabilan dimerni kompleks koji se naziva beta-gama kompleks.[11] Kada se aktivira, heterotrimerni G-protein razdvaja se na aktiviranu, GTP vezanu alfa podjedinicu i odvojenu beta gama podjedinicu, od kojih svaka može obavljati različite signalne uloge.[2][3] Αlfa i γ podjedinica se modificiraju pomoću lipidnih sidara da bi se povećala njihova povezanost sa unutrašnjim listićima plazmamembrana.[12]
Heterotrimerni Gproteini djeluju kao pretvarači G protein-spregnutog receptora, povezujući aktivaciju receptora sa nizvodnim signalnim efektorima i drugim glasnicima.[2][3][13] U nestimuliranim ćelijama, heterotrimerni G-proteini sastavljaju se kao BDP vezani, neaktivni trimer (Gα-GDP-G βγ kompleks).[2][3] Nakon aktivacije receptora, aktivirani unutarćelijski domen receptora djeluje kao GEF za oslobađanje BDP-a iz kompleksa G-proteina i promoviranje vezanja GTP-a na njegovom mjestu.[2][3] Kompleks vezan za GTP prolazi kroz aktivacijski konformacijski pomak koji ga disocira od receptora, a također razbija kompleks na komponente G-protein alfa i beta-gama komponentne podjedinice.[2][3] Iako su ove aktivirane podjedinice G-proteina sada slobodne da aktiviraju svoje efektore, aktivni receptor je na isti način slobodan da aktivira dodatne G-proteine, što omogućava katalitsku aktivaciju i pojačavanje, tako da jedan receptor može aktivirati mnogo G-proteina.[2][3] Signalizacija G-proteina prekida se hidrolizom vezanog GTP-a na vezani BDP.[2][3] To se može dogoditi pomoću unutrašnje aktivnosti GTP-azne α-podjedinice ili se može ubrzati odvojenim regulatornim proteinima koji djeluju kao proteini koji aktiviraju GTPaze (GAP), kao što su članovi porodice regulatora signalizacije G-proteina (RGS).[4] Brzina reakcija hidrolize djeluje kao unutrašnji sat koji ograničava dužinu signala. kada se Gα vrati u vezu s BDP-om, dvi dijelovi heterotrimera ponovno se pridružuju izvornom, neaktivnom stanju.[2]Greška kod citiranja: Nedostaje oznaka za zatvaranje </ref> nakon <ref>
Male GTPaze
Male GTPaze funkcioniraju kao monomeri i imaju molekulsku težinu od oko 21 kilodaltona, koja se sastoji uglavnom od domena GTPaze.[14] Nazivaju se i malim ili monomernim regulatornim proteinima, koji vežu nukleotid guanin, malim ili monomernim proteinima koji se vežu za GTP ili malim ili monomernim G-proteinima, z ato što imaju značajnu homologiju s prvo identificiranim takvim proteinima, zvanim Ras, koji se također nazivaju Ras superporodica GTPaza. Male GTPaze obično služe kao molekulski prekidači i pretvarači signala za širok spektar ćelijskih signalnih događaja, često uključujući membrane, vezikule ili citoskelet.[14][15] Prema svojim primarnim aminokiselinskim sekvencama i biohemijskim svojstvima, brojne GAS superfamilije malih GTPaza dalje su podijeljene u pet potporodica s različitim funkcijama: Ras, Rho ("Ras-homologija"), Rab, Arf i Ran. Iako su mnogo male, GTPaze se aktiviraju njihovim GEF-ovima, kao odgovor na unutarćelijske signale iz receptora ćelijske površine (posebno receptor faktora rasta, regulatorni GEF-ovi za mnoge druge male GTPaze aktiviraju se kao odgovor na vlastite ćelijske signale, a ne na površinu ćelije (vanjsku) signala.
Porodica translacijskih faktora
Višestruki translacijski faktori GTPaze imaju važnu ulogu u inicijaciji, elongaciji i prekidu biosinteze proteina.[16][17]
Translokacijski faktorori
Za raspravu o faktorima translokacije i ulozi GTP-a, pogledajte čestica prepoznavanja signala (SRP).
Velike GTPaze
Pogledajte dinamin kao prototip za velike monomerne GTPaze.
Također pogledajte
Reference
- ^ a b c Stouten, PF; Sander, C; Wittinghofer, A; Valencia, A (1993). "How does the switch II region of G-domains work?". FEBS Letters. 320 (1): 1–6. doi:10.1016/0014-5793(93)81644-f. PMID 8462668.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Gilman, AG (1987). "G proteins: transducers of receptor-generated signals". Annual Review of Biochemistry. 56: 615–649. doi:10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. PMID 3113327.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o Rodbell, M (1995). "Nobel Lecture: Signal transduction: Evolution of an idea". Bioscience Reports. 15 (3): 117–133. doi:10.1007/bf01207453. PMID 7579038.
- ^ a b Berman, DM; Gilman, AG (1998). "Mammalian RGS proteins: barbarians at the gate". Journal of Biological Chemistry. 273 (3): 1269–1272. doi:10.1074/jbc.273.3.1269. PMID 9430654.
- ^ Kahn, RA; Gilman, AG (1986). "The protein cofactor necessary for ADP-ribosylation of Gs by cholera toxin is itself a GTP binding protein". Journal of Biological Chemistry. 261 (17): 7906–7911. PMID 3086320.
- ^ Sasaki, T; Takai, Y (1998). "The Rho Small G Protein Family-Rho GDI System as a Temporal and Spatial Determinant for Cytoskeletal Control". Biochemical and Biophysical Research Communications. 245 (3): 641–645. doi:10.1006/bbrc.1998.8253. PMID 9588168.
- ^ Murugan, AK; Grieco, M; Tsuchida, N (2019). "RAS Mutations in Human Cancers: Roles in Precision Medicine". Seminars in Cancer Biology. 59: 23–35. doi:10.1016/j.semcancer.2019.06.007. PMID 31255772.
- ^ Leipe D.D.; Wolf Y.I.; Koonin E.V. & Aravind, L. (2002). "Classification and evolution of P-loop GTPases and related ATPases". J. Mol. Biol. 317 (1): 41–72. doi:10.1006/jmbi.2001.5378. PMID 11916378.
- ^ Nogales E, Downing KH, Amos LA, Löwe J (juni 1998). "Tubulin and FtsZ form a distinct family of GTPases". Nat. Struct. Biol. 5 (6): 451–8. doi:10.1038/nsb0698-451. PMID 9628483.
- ^ Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (april 2000). "Genomic characterization of the human heterotrimeric G protein alpha, beta, and gamma subunit genes". DNA Research. 7 (2): 111–20. doi:10.1093/dnares/7.2.111. PMID 10819326.
- ^ Clapham DE, Neer EJ (1997). "G protein beta gamma subunits". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 37: 167–203. doi:10.1146/annurev.pharmtox.37.1.167. PMID 9131251.
- ^ Chen, CA; Manning, DR (2001). "Regulation of G proteins by covalent modification". Oncogene. 20 (13): 1643–1652. doi:10.1038/sj.onc.1204185. PMID 11313912.
- ^ Pierce, KL; Premont, RT; Lefkowitz, RJ (2002). "Seven-transmembrane receptors". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 3 (9): 639–650. doi:10.1038/nrm908. PMID 12209124.
- ^ a b Takai, Y; Sasaki, T; Matozaki, T (2001). "Small GTP-binding proteins". Physiological Reviews. 81 (1): 153–208. doi:10.1152/physrev.2001.81.1.153. PMID 11152757.
- ^ Hall, A (1990). "The cellular functions of small GTP-binding proteins". Science. 249 (4969): 635–640. Bibcode:1990Sci...249..635H. doi:10.1126/science.2116664. PMID 2116664.
- ^ Parmeggiani, A; Sander, G (1981). "Properties and regulation of the GTPase activities of elongation factors Tu and G, and of initiation factor 2". Molecular and Cellular Biochemistry. 35 (3): 129–158. doi:10.1007/BF02357085. PMID 6113539.
- ^ Gibbs, MR; Fredrick, K (2018). "Roles of elusive translational GTPases come to light and inform on the process of ribosome biogenesis in bacteria". Molecular Microbiology. 107 (4): 445–454. doi:10.1111/mmi.13895. PMC 5796857. PMID 29235176.
Vanjski linkovi
- GTPase na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- http://www.mechanobio.info/Home/glossary-of-terms/mechano-glossary--p/Rho-family-of-GTPases#cdc42 Arhivirano 31. 3. 2013. na Wayback Machine
Content Disclaimer
Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.
- The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
- There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
- It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
- Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
- Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.
