Federico Luppi va néixer en una modesta família d'ascendència italiana.[3] Va passar per diversos treballs abans de provar sort en el teatre. La seva primera pel·lícula va ser Pajarito Gómez (1965), i la seva consagració cinematogràfica —el gènere on ha tingut més continuïtat— es va produir gràcies a la pel·lícula El romance del Aniceto y la Francisca.
El 1995 va rebre un Premi Ondas al millor actor de cinema, ex aequo amb Javier Bardem.[4] Després de convertir-se en un dels actors argentins de més prestigi nacional i internacional i de protagonitzar diverses pel·lícules del cinema argentí, va decidir-se establir-se a Espanya l'any 2001. Això va succeir poc temps abans de la crisi política argentina que va concloure amb la renúncia del llavors president Fernando de la Rúa. A Espanya, va participar en importants realitzacions, però també va treballar en sèries de televisió i fins i tot ha estat el protagonista de l'obra El guía del Hermitage el 2008, després de deu anys sense efectuar treballs teatrals.
A més, va provar sort com a director amb la pel·lícula Pasos, de producció espanyola.[5] Després de passar per diverses productores, la pel·lícula es va rodar el gener i febrer de 2004 i va arribar als cinemes el juny de 2005. Per aquesta pel·lícula, les actrius Ana Fernández i Susana Forns es van alçar com a millor actriu al Festival Iberoamericà de Villaverde i com a actriu revelació al Festival Cinespaña de Tolosa, respectivament.
Federico Luppi ostenta el rècord de ser l'actor argentí amb més Premis Cóndor de Plata al millor actor, que va guanyar sis vegades.
‡ Del 1965 al 1983 es va atorgar el premi a la millor actuació sense distingir sexe o nacionalitat. Aquí apareixen només els guanyadors masculins i espanyols.
