Né d'un père d'origine néerlandaise et d'une mère britannique, il étudie à Londres et, après avoir envisagé le droit, s'oriente définitivement vers l'écriture. Sa première pièce de théâtre, The Return Half, est publiée en 1924 et sa dernière, I've got Sixpence, en 1952 (il en écrira vingt-cinq autres dans l'intervalle). Sa deuxième pièce, Young Woodley, est créée à New York (à Broadway) en 1925, avant d'être produite en Angleterre. Bien qu'étant régulièrement joué dans son pays natal dès la fin des années 1920, il choisit de s'installer aux États-Unis et sera naturalisé américain en 1944.
À Broadway, en 1932, il s'essaie à une première mise en scène avec There's always Juliet, l'une de ses pièces. Il en dirigera régulièrement à partir des années 1940, dans les théâtres new-yorkais, jusqu'en 1952. Une autre d'entre d'elles, La Voix de la tourterelle, créée en 1943, sera représentée 1.557 fois (!) jusqu'en 1948, année où elle sera également adaptée et jouée à Paris. Hormis ses propres œuvres, John Van Druten mettra en scène un autre gros succès, la comédie musicaleLe Roi et moi, créée à Broadway en 1951, et dont il dirigera aussi les représentations en Angleterre à partir de 1953. La pièce The Duchess and the Smugs (qu'il n'a pas écrite) sera son ultime mise en scène, en Angleterre, durant la saison 1954-1955.
John Van Druten sera également scénariste pour Hollywood, adaptant parfois ses propres pièces au cinéma, entre 1931 et 1958 (le dernier film auquel il contribue, Adorable voisine — d'après sa pièce créée en 1950, Bell, Book and Candle — sort l'année suivant son décès prématuré). Sa pièce Old Acquaintance (créée à Broadway en 1940), est scénarisée par lui pour un film de 1943, L'Impossible Amour, qui fera l'objet d'un remake en 1981, Riches et Célèbres (ultime réalisation de George Cukor). Il sera aussi scénariste pour la télévision, à l'occasion de trois téléfilms (deux en 1938, le dernier en 1953).
Il est aussi l'auteur de deux autobiographies, de deux romans et d'un ouvrage plus théorique sur la dramaturgie.
