Színészi karrierje 11 hónapos korában kezdődött, amikor egy játék reklámfilmjében jelent meg. Később megkapta Sarah Roberts szerepét az ABCOne Life To Live című szappanoperájában. Nyolcévesen már Lizzie Spauldingként szerepelt a CBSVezérlő fény című sorozatában, egészen 2001-ig. Hayden karaktere leukémiában szenved. A leukémia ilyen jellegű megjelenítéséért a sorozatot a Leukemia and Lymphoma Society különdíjjal ismerte el. Panettiere több mint egy tucat mozifilmben tűnt fel és számos tévéfilmben is szerepelt. Főszerepe volt a FOXAlly McBeal című sorozatában, visszatérő vendégszereplő volt a Már megint Malcolm című szitkomban és két epizód erejéig az Esküdt ellenségek: Különleges ügyosztályban is feltűnt.
2006–2010 között az NBCHősök című sorozatának egyik főszereplője, Claire Bennet megformálója volt – egy olyan gimnazista lányé, aki felfedezi, hogy sérülései azonnal regenerálódnak. 2012 és 2018 között a Nashville állandó szereplője volt és előadóművészként a sorozat zenei anyagához is hozzájárult. 2014-ben a Sikoly 4. szereplőjeként kivívta a kritikusok elismerését, akik a filmet kevésbé fogadták lelkesen.
2015-ben róla mintázták meg az Until Dawn című Playstation játék egyik főszereplőjét, Sam-et.
Zenészként
Hayden debütáló albuma, a Fallen Love az eredeti tervek szerint 2007. május 8-án jelent volna meg az Amerikai Egyesült Államokban, a Hollywood Records gondozásában, azonban a megjelenést elhalasztották. Az új tervezett időpont 2007 augusztusa volt, de a megjelenést ismét eltolták 2008-ra.
Ez a szócikk részben vagy egészben a Hayden Panettiere című angol Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.