Nel 1569 assoggettò Casale, da sempre gelosa della sua autonomia rispetto al Monferrato, con una feroce repressione. Nel 1573 divenne duca, da marchese che era, anche del Monferrato. Fu un buon amministratore dei suoi domìni, mecenate nelle arti, musicista (fu lui stesso un compositore) e collezionista di opere d'arte. Ebbe anche gran cura dell'esercito. Fu politico accorto e scaltro, capace di rimanere indipendente rispetto ai potentati del tempo (Papato, Impero, potenze quali Spagna e Francia). Aumentò la produzione agricola e industriale, intensificando i commerci. Mantova, nel 1567, contava 46.000 abitanti[2].
Sotto il suo regno, nel 1575, Guglielmo ottenne un'importante concessione dall'imperatore nella modifica del blasone gonzaghesco: la posizione delle aquile mutò, passando da rivolte alla destra araldica ad affrontate e non più con il volo abbassato. Nel 1586 fece liberare ed accolse alla sua corte il poeta Torquato Tasso, imprigionato a Ferrara dal genero duca Alfonso II d'Este durante le sue nozze. Sotto la sua signoria Mantova divenne una delle corti più splendide e prestigiose d'Europa e Guglielmo riuscì ad accumulare una fortuna colossale, costituita anche da due milioni di monete d'oro[3]. Fece realizzare nella reggia ducale di Mantova la Basilica Palatina di Santa Barbara e le residenze di campagna di Marmirolo e di Goito. Morì nel 1587 e fu tumulato nella Basilica di Santa Barbara.[4].
D'argento, alla croce patente di rosso accantonate da quattro aquile affrontate e spiegate di nero. Sul tutto partito di due e troncato di due, che dà nove quarti: nel 1o di rosso all'aquila bicipite spiegata d'oro, bicoronata dello stesso (Impero Romano d'Oriente); nel 2o di rosso al leone dalla coda doppia d'argento, armato e lampassato d'oro, coronato e collarinato dello stesso (Boemia); nel 3o fasciato d'oro e di nero (Gonzaga antico); nel 4o d'argento alla croce potenziata d'oro accantonata da quattro crocette dello stesso (Gerusalemme); nel 6o d'argento al capo di rosso (Aragona); nel 7o fasciato d'oro e di nero di dieci pezzi al crancelino di verde attraversante (Sassonia); nell'8o d'azzurro seminato di crocette ricrocettate e fitte d'oro a due barbi addossati dello stesso (Bar); nel 9o di rosso alla croce d'oro accantonata da quattro B greche dello stesso, addossate due a due (Costantinopoli)
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