La stagione 1981 dei Buffalo Bills è stata la 12ª della franchigia nella National Football League, la 22ª complessiva.[1] Con Chuck Knox capo-allenatore per il quarto anno la squadra ebbe un record di 10-6, classificandosi terza nella AFC East Division e centrando l'accesso ai playoff per il secondo anno consecutivo. Nel primo turno i Bills batterono i New York Jets, venendo eliminati nel successivo dai Cincinnati Bengals.
Il primo ruolo è il principale mentre gli eventuali successivi indicano i ruoli secondari.
(IR) sta per Injured Reserve ed indica la lista ristretta per un solo giocatore infortunato che può tornare ad allenarsi dopo la settimana 6 e a rientrare in prima squadra dopo che questa ha giocato 8 partite.
(NF-Inj.) / (NF-Ill.) stanno rispettivamente per Non-Football Injured e Non-Football Illness ed indicano le liste dove viene inserito un giocatore che ha un infortunio o una malattia non dipendente dal football americano.
(PUP) sta per Physically Unable to Perform ed indica la lista dove viene inserito un giocatore mentre è in attesa di recuperare la condizione fisica. Nella stagione regolare dopo la sesta partita giocata dalla propria squadra, il giocatore ha tempo tre settimane per riprendere ad allenarsi, più tre settimane aggiuntive dal suo rientro agli allenamenti per rientrare in prima squadra.