Het WTA-tennistoernooi van Madrid (officieel Mutua Madrid Open) van 2021 vond plaats van donderdag 29 april tot en met zaterdag 8 mei 2021 in de Spaanse hoofdstad Madrid. Het was de twintigste editie van het vrouwentoernooi, onderdeel van het tennistoernooi van Madrid 2021. Er werd gespeeld op gravelbanen.
Aan het toernooi namen 17 speelsters uit de top 20 deel.
Titelverdedigster Kiki Bertens was als zevende geplaatst – zij kwam niet verder dan de tweede ronde.
Het vijfde reekshoofd, Aryna Sabalenka uit Wit-Rusland, won het toernooi. In de finale versloeg zij de als eerste geplaatste Australische Ashleigh Barty in drie sets. Sabalenka wist voor het eerst in haar loopbaan het toernooi van Madrid op haar naam te schrijven. Het was haar elfde WTA-titel, de tweede van dat jaar. Zij won € 315.160 prijzengeld op dit toernooi.
De Belgische Elise Mertens was het dertiende reekshoofd – zij bereikte de kwartfinale, waar zij in haar partij tegen de latere winnares halverwege de tweede set moest opgeven wegens een hamstring-blessure.
Kiki Bertens was de enige Nederlandse deelneemster.
Van de titelhoudsters Hsieh Su-wei en Barbora Strýcová had de laatste zich niet voor deze editie van het toernooi ingeschreven. Hsieh speelde samen met Elise Mertens, met wie zij het eerste reekshoofd vormde – zij kregen een vrijstelling voor de eerste ronde, maar verloren hun openingspartij in de tweede ronde.
Het als tweede geplaatste Tsjechische duo Barbora Krejčíková en Kateřina Siniaková won het toernooi. In de finale versloegen zij het als derde geplaatste koppel Gabriela Dabrowski en Demi Schuurs in twee sets. Het was hun zevende gezamenlijke titel. Krejčíková had daarnaast twee eerdere dubbelspeltitels met andere partners; Siniaková vier.