ADAM17

ADAM17
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1BKC, 1ZXC, 2A8H, 2DDF, 2FV5, 2FV9, 2I47, 2M2F, 2OI0, 3B92, 3CKI, 3E8R, 3EDZ, 3EWJ, 3G42, 3KMC, 3KME, 3L0T, 3L0V, 3LE9, 3LEA, 3LGP, 3O64
Identifikatori
Aliasi	ADAM17
Vanjski ID-jevi	OMIM: 603639 MGI: 1096335 HomoloGene: 2395 GeneCards: ADAM17
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 2 (čovjek)[1] Bend 2p25.1 Početak 9,488,486 bp[1] Kraj 9,556,732 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 12 (miš)[2] Bend 12 A1.3|12 8.3 cM Početak 21,373,510 bp[2] Kraj 21,423,633 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • PDZ domain binding • interleukin-6 receptor binding • SH3 domain binding • vezivanje iona metala • Notch binding • integrin binding • GO:0070122 peptidase activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • metalloendopeptidase activity • hydrolase activity • metallopeptidase activity • endopeptidase activity Ćelijska komponenta • citoplazma • integral component of membrane • membrana • cell-cell junction • focal adhesion • ćelijska membrana • integral component of plasma membrane • ruffle membrane • cell surface • apical plasma membrane • actin cytoskeleton • Lipidni splav • citosol Biološki proces • Notch signaling pathway • positive regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway • positive regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity • positive regulation of protein phosphorylation • response to hypoxia • T cell differentiation in thymus • cell motility • positive regulation of cell migration • wound healing, spreading of epidermal cells • germinal center formation • tumor necrosis factor-mediated signaling pathway • negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway • spleen development • Proteoliza • positive regulation of leukocyte chemotaxis • positive regulation of cell growth • response to lipopolysaccharide • Ćelijska adhezija • cell adhesion mediated by integrin • membrane protein ectodomain proteolysis • membrane protein intracellular domain proteolysis • regulation of mast cell apoptotic process • positive regulation of T cell chemotaxis • positive regulation of cell population proliferation • Notch receptor processing • positive regulation of chemokine production • neutrophil mediated immunity • B cell differentiation • GO:0051637 defense response to Gram-positive bacterium • epidermal growth factor receptor signaling pathway • receptor transactivation • positive regulation of blood vessel endothelial cell migration • positive regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity • cellular response to high density lipoprotein particle stimulus • negative regulation of cold-induced thermogenesis • positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle • positive regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway • positive regulation of vascular endothelial cell proliferation Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	6868	11491
Ensembl	ENSG00000151694	ENSMUSG00000052593
UniProt	P78536	Q9Z0F8
RefSeq (mRNK)	NM_003183 NM_001382777 NM_001382778 NM_021832	NM_001277266 NM_009615 NM_001291871
RefSeq (bjelančevina)	NP_003174	NP_001264195 NP_001278800 NP_033745
Lokacija (UCSC)	Chr 2: 9.49 – 9.56 Mb	Chr 12: 21.37 – 21.42 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Dizintegrin i metaloproteinaza 17 (ADAM17), također zvani TACE enzim koji konvertuje faktor tumorske nekroze-α), je enzim od 70 kDa koji pripada porodici ADAM (protein)a disintegrina i metaloproteinaza, aktiviranih prezentacijom supstrata.

ADAM17 je polipeptid od 824-aminokiselina.^[5][6] ADAM17 ima višedomensku strukturu koja uključuje pro-domen, metalo-proteazni domen, disintegrinski domen, domen bogat cisteinom, domen sličan EGF-u, transmembranski domen i citoplazmatski rep.^[7][8][9] Domen metaloproteinaze odgovoran je za katalitičku aktivnost enzima, cijepajući proteine ​​vezane za membranu, uključujući citokine poput TNF-alfa, kako bi oslobodio njihove rastvorljive oblike. Dezintegrinski i cisteinom bogati domeni uključeni su u ćelijsku adheziju i interakciju s integrinima, dok transmembranski domen usidrava protein u membrani. Citoplazmatski rep uključen je u intracelularnu signalizaciju i interakcije protein-protein. Aktivnost ADAM17 je strogo regulirana kroz više mehanizama, uključujući uklanjanje njegovog pro-domena i interakcije s regulatornim proteinima kao što su TIMP-ovi (tkivni inhibitori metaloproteinaza).^[10]

Smatra se da je ADAM17 uključen u obradu faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α) na površini ćelije, i unutar unutarćelijskih membrana trans-Golgijeve mreže. Ovaj proces, koji je također poznat kao 'odbacivanje', uključuje cijepanje i oslobađanje rastvorljivog ektodomena iz pro-proteina vezanih za membranu (kao što je pro-TNF-α) i ima poznati fiziološki značaj. ADAM17 je bila prva 'odbacivanje' koja je identificirana, a također se smatra da ima ulogu u oslobađanju raznolikih membranski usidrenih citokina, molekula ćelijske adhezije, receptora, liganada i enzima.a

Kloniranje TNF-α gena otkrilo je da kodira transmembranski pro-polipeptid tipa II od 26 kDa koji se ubacuje u [[ćelijska membraba|ćelijsku membranu tokom njenog sazrijevanja. Na površini ćelije, pro-TNF-α je biološki aktivan i sposoban je da indukuje imunski odgovor putem jukstakrinske međućelijske signalizacije. Međutim, pro-TNF-α može proći kroz proteolitsko cijepanje na svojoj amid]noj vezi Ala76-Val77, što oslobađa rastvorljivi vančelijski domen od 17 kDa (ektodomen) iz molekule pro-TNF-α. Ovaj rastvorljivi ektodomen je citokin, obično poznat kao TNF-α, koji je od ključne važnosti u parakrinoj signalizaciji. Ovo proteolitičko oslobađanje rastvorljivog TNF-α katalizira ADAM17.

ADAM17 može imati istaknutu ulogu u putu Notch signalizacija, tokom proteolitskog oslobađanja Notch ubutarćelijskog domena (iz Notch1 receptora) koje se dešava nakon vezivanja liganda. ADAM17 također regulira signalni put MAP kinaze, reguliranjem oslobađanja EGFR liganda amfiregulina u mliječnoj žlijezdi.^[11] ADAM17 also has a role in the shedding of L-selectin, a cellular adhesion molecule.^[12]

Smatra se da je lokalizacija ADAM17 važna odrednica aktivnosti otpuštanja. Klasično se smatra da se obrada TNF-α odvija u trans-Golgijevom aparatu i da je usko povezana s transportom rastvorljivog TNF-α na površinu ćelije. Otpuštanje je također povezano s grupiranjem ADAM17 sa svojim supstratom, membranski vezanim TNF-om, u lipidnim splavovima..^[13] Cjelokupni proces se naziva prezentacija supstrata i reguliran je holesterolom. Istraživanja također sugeriraju da većina zrelog, endogenog ADAM17 može biti lokalizirana u perijedearnom odjeljku, s tim da je samo mala količina TACE prisutna na površini ćelije. Lokalizacija zrelog ADAM17 u perinuklearnom odjeljku, stoga, povećava mogućnost da se ADAM17-posredovano odbacivanje ektodomena može dogoditi i u unutarćelijsknom okruženju, za razliku od konvencionalnog modela.

Dokumentovano je da je funkcionalni ADAM17 sveprisutno eksprimiran u ljudskom kolonu, s povećanom aktivnošću u sluznici debelog crijeva pacijenata s ulceroznim kolitisom, glavnim oblikom upalne bolesti crijeva. Drugi eksperimenti također sugeriraju da ekspresiju ADAM17 može inhibirati etanol.^[14]

Pokazano je da ADAM17 ima interakcija sa:

• DLG1^[15]
• MAD2L1,^[16][17]
• MAPK1.^[18] i
• iRhom2.^[19]

Adam17 može olakšati ulazak virusa SARS‑CoV‑2, moguće omogućavanjem fuzije virusnih čestica s citoplazmatskom membranom.^[20] Adam17 ima sličnu aktivnost cijepanja ACE2 kao TMPRSS2, ali formiranjem rastvorljivog ACE2, Adam17 zapravo može imati zaštitni učinak blokiranja cirkulirajućih čestica virusa SARS-CoV-2.^[20]

Aktivnost Adam17 sheddase može doprinijeti upali COVID-19 cijepanjem TNF-α i receptora za interleukin-6.^[20]

Nedavno je otkriveno da je ADAM17 ključni medijator otpornosti na radioterapiju. Radioterapija može izazvati dozno ovisno povećanje furinom posredovanog cijepanja proforme ADAM17 u aktivni ADAM17, što rezultira pojačanom aktivnošću ADAM17 in vitro i in vivo. Također je pokazano da radioterapija aktivira ADAM17 kod nemikrocelularnog karcinoma pluća, što rezultira gubitkom više faktora preživljavanja, aktivacijom puta faktora rasta i otpornošću na liječenje izazvanim radioterapijom.^[21]

• Black RA (januar 2002). "Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 34 (1): 1–5. doi:10.1016/S1357-2725(01)00097-8. PMID 11733179.
• Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (septembar 1996). "Normalization and subtraction: two approaches to facilitate gene discovery". Genome Research. 6 (9): 791–806. doi:10.1101/gr.6.9.791. PMID 8889548.
• Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, Reddy P, Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley KA, Gerhart M, Davis R, Fitzner JN, Johnson RS, Paxton RJ, March CJ, Cerretti DP (februar 1997). "A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells". Nature. 385 (6618): 729–733. Bibcode:1997Natur.385..729B. doi:10.1038/385729a0. PMID 9034190. S2CID 4251053.
• Moss ML, Jin SL, Milla ME, Bickett DM, Burkhart W, Carter HL, Chen WJ, Clay WC, Didsbury JR, Hassler D, Hoffman CR, Kost TA, Lambert MH, Leesnitzer MA, McCauley P, McGeehan G, Mitchell J, Moyer M, Pahel G, Rocque W, Overton LK, Schoenen F, Seaton T, Su JL, Becherer JD (februar 1997). "Cloning of a disintegrin metalloproteinase that processes precursor tumour-necrosis factor-alpha". Nature. 385 (6618): 733–736. Bibcode:1997Natur.385..733M. doi:10.1038/385733a0. PMID 9034191. S2CID 4335616.
• Maskos K, Fernandez-Catalan C, Huber R, Bourenkov GP, Bartunik H, Ellestad GA, Reddy P, Wolfson MF, Rauch CT, Castner BJ, Davis R, Clarke HR, Petersen M, Fitzner JN, Cerretti DP, March CJ, Paxton RJ, Black RA, Bode W (mart 1998). "Crystal structure of the catalytic domain of human tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (7): 3408–3412. Bibcode:1998PNAS...95.3408M. doi:10.1073/pnas.95.7.3408. PMC 19849. PMID 9520379.
• Patel IR, Attur MG, Patel RN, Stuchin SA, Abagyan RA, Abramson SB, Amin AR (maj 1998). "TNF-alpha convertase enzyme from human arthritis-affected cartilage: isolation of cDNA by differential display, expression of the active enzyme, and regulation of TNF-alpha". Journal of Immunology. 160 (9): 4570–4579. doi:10.4049/jimmunol.160.9.4570. PMID 9574564. S2CID 54023449.
• Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (maj 1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain". Nature. 393 (6683): 382–386. Bibcode:1998Natur.393..382S. doi:10.1038/30756. PMID 9620803. S2CID 4431882.
• Hirohata S, Seldin MF, Apte SS (novembar 1998). "Chromosomal assignment of two ADAM genes, TACE (ADAM17) and MLTNB (ADAM19), to human chromosomes 2 and 5, respectively, and of Mltnb to mouse chromosome 11". Genomics. 54 (1): 178–179. doi:10.1006/geno.1998.5544. PMID 9806848.
• Lum L, Wong BR, Josien R, Becherer JD, Erdjument-Bromage H, Schlöndorff J, Tempst P, Choi Y, Blobel CP (maj 1999). "Evidence for a role of a tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha)-converting enzyme-like protease in shedding of TRANCE, a TNF family member involved in osteoclastogenesis and dendritic cell survival". The Journal of Biological Chemistry. 274 (19): 13613–13618. doi:10.1074/jbc.274.19.13613. PMID 10224132.
• Cerretti DP, Poindexter K, Castner BJ, Means G, Copeland NG, Gilbert DJ, Jenkins NA, Black RA, Nelson N (august 1999). "Characterization of the cDNA and gene for mouse tumour necrosis factor alpha converting enzyme (TACE/ADAM17) and its location to mouse chromosome 12 and human chromosome 2p25". Cytokine. 11 (8): 541–551. doi:10.1006/cyto.1998.0466. PMID 10433800.
• Nelson KK, Schlöndorff J, Blobel CP (novembar 1999). "Evidence for an interaction of the metalloprotease-disintegrin tumour necrosis factor alpha convertase (TACE) with mitotic arrest deficient 2 (MAD2), and of the metalloprotease-disintegrin MDC9 with a novel MAD2-related protein, MAD2beta". The Biochemical Journal. 343 Pt 3 (Pt 3): 673–680. doi:10.1042/0264-6021:3430673. PMC 1220601. PMID 10527948.
• Kärkkäinen I, Rybnikova E, Pelto-Huikko M, Huovila AP (juni 2000). "Metalloprotease-disintegrin (ADAM) genes are widely and differentially expressed in the adult CNS". Molecular and Cellular Neurosciences. 15 (6): 547–560. doi:10.1006/mcne.2000.0848. PMID 10860581. S2CID 36643322.
• Brou C, Logeat F, Gupta N, Bessia C, LeBail O, Doedens JR, Cumano A, Roux P, Black RA, Israël A (februar 2000). "A novel proteolytic cleavage involved in Notch signaling: the role of the disintegrin-metalloprotease TACE". Molecular Cell. 5 (2): 207–216. doi:10.1016/S1097-2765(00)80417-7. PMID 10882063.
• Lee MH, Verma V, Maskos K, Nath D, Knäuper V, Dodds P, Amour A, Murphy G (maj 2002). "Engineering N-terminal domain of tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-3 to be a better inhibitor against tumour necrosis factor-alpha-converting enzyme". The Biochemical Journal. 364 (Pt 1): 227–234. doi:10.1042/bj3640227. PMC 1222565. PMID 11988096.
• Lee MH, Verma V, Maskos K, Becherer JD, Knäuper V, Dodds P, Amour A, Murphy G (juni 2002). "The C-terminal domains of TACE weaken the inhibitory action of N-TIMP-3". FEBS Letters. 520 (1–3): 102–106. Bibcode:2002FEBSL.520..102L. doi:10.1016/S0014-5793(02)02776-X. PMID 12044879. S2CID 1433047.
• Díaz-Rodríguez E, Montero JC, Esparís-Ogando A, Yuste L, Pandiella A (juni 2002). "Extracellular signal-regulated kinase phosphorylates tumor necrosis factor alpha-converting enzyme at threonine 735: a potential role in regulated shedding". Molecular Biology of the Cell. 13 (6): 2031–2044. doi:10.1091/mbc.01-11-0561. PMC 117622. PMID 12058067.
• Mohan MJ, Seaton T, Mitchell J, Howe A, Blackburn K, Burkhart W, Moyer M, Patel I, Waitt GM, Becherer JD, Moss ML, Milla ME (juli 2002). "The tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE): a unique metalloproteinase with highly defined substrate selectivity". Biochemistry. 41 (30): 9462–9469. doi:10.1021/bi0260132. PMID 12135369.
• Gómez-Gaviro MV, González-Alvaro I, Domínguez-Jiménez C, Peschon J, Black RA, Sánchez-Madrid F, Díaz-González F (oktobar 2002). "Structure-function relationship and role of tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme in the down-regulation of L-selectin by non-steroidal anti-inflammatory drugs". The Journal of Biological Chemistry. 277 (41): 38212–38221. doi:10.1074/jbc.M205142200. PMID 12147693.
• Zheng Y, Schlondorff J, Blobel CP (novembar 2002). "Evidence for regulation of the tumor necrosis factor alpha-convertase (TACE) by protein-tyrosine phosphatase PTPH1". The Journal of Biological Chemistry. 277 (45): 42463–42470. doi:10.1074/jbc.M207459200. PMID 12207026.

• CD156b Antigen na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Lokacija ljudskog genoma ADAM17 i stranica sa detaljima o genu ADAM17 u UCSC Genome Browseru.
• Lokacija ljudskog genoma ADAM18 i stranica sa detaljima o genu ADAM18 u UCSC Genome Browseru.

Portal Biologija