MMP7
| Matrilizin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||||
| EC broj | 3.4.24.23 | ||||||||
| CAS broj | 141256-52-2 | ||||||||
| Baze podataka | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pregled | ||||||||
| BRENDA | BRENDA unos | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme pregled | ||||||||
| KEGG | KEGG unos | ||||||||
| MetaCyc | metabolički put | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB strukture | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
Matrilizin poznat i kao matriksna metaloproteinaza-7 (MMP-7), pumpna-1 proteaza (PUMP-1) ili maternična metaloproteinaza je enzim koji je kod ljudi kodiran genom MMP7.[5] Enzim (EC 3.4.24.23) bio je poznat i kao matrin, pretpostavljena (ili punktirana) metaloproteinaza-1, metaloproteinazna matrična pumpa 1, proteinaza PUMP-1, PUMP, metaloproteinazna pumpa-1, navodna metaloproteinaza, MMP).[6][7][8][9]
Matrilizin su otkrili Sellers i Woessner u maternici pacova 1988.[10] Komplementarnu DNK (cDNK) ljidskog MMP7 izolirali su godine pomoću Muller et al, 1988..[11] MMP7 je član porodice matriksnih metaloproteinaza (MMP) koja se sastoji od strukturno srodnih endopeptidaza zavisnih od cinka. Primarna uloga cijepanog/aktiviranog MMP7 je razgradnja vanćelijskog matriksa, razgradnjom makromolekula, uključujući kazein, tip I, II, IV i V želatine, fibronektin i proteoglikan.[11][12]
Gen, regulacija i ekspresija
Ljudski MMP7 nalazi se na hromosomu 11, sekvenca q22.3. "MMP" geni su grupisani u q kraku ljudskog hromosoma 11, uključujući gene za matrilizin, kolagenazu-1, stromelizin-1, stromelizin-2 i metaloelastazu. Sastoji se od 267 aminokiselina. cDNK MMP7 je 49% homologna stromelizinu-1.[11] U poređenju sa ostalim članovima porodice MMP, MMP7 nema C-terminalni domen proteina.[13]
Promotor ljudskog MMP7 sadrži TATA-kutiju, mjesto aktivatorskog proteina 1 (AP-1) i dva A-vezujuća proteina 2 (PEA-3) za pojačanje obrnutog poliomavirusa. Motiv vezivanja AP-1/PEA-3 je neophodan i bitan za MMP7 da reagira na faktore rasta, onkogene i forbolni ester. Također, PEA i AP-1 su potrebni za matrilizin/CAT reporterske konstrukcije, inducirane promotorom tumora 12-O-tetradekanoulforbol-13-acetatom (TPA) i epidermnim faktorom rasta (EGF). Osim toga, otkriveno je da je ekspresija AP-1 i njegovih vezivnih proteina na visokom nivou povezana s mutiranim Ki-Ras-om, što sugerira da visoka ekspresija matrilizina u Ras aktiviranim ćelijama ovisi o AP-1.[11]
Ekspresija MMP7 regulirana je signalnim putem Wnt/ β-katenina, a posredovana je transformacijskim faktorom rasta β (TGF-β). TGF-β stimulira ECM i potiskuje stacionarni nivo MMP7, stromelizinskih iRNK i sekreciju zimogena. Izoforme TGF-β inhibiraju MMP7 iRNK i protein u ljudskom endometriju, putem koji posreduje progesteron. Međutim, suprotni učinci TGF-β na MMP7 primijećeni su među transformiranim ćelijama. U ćelijskim linijama ljudskog glioma i ćelijama karcinomu pločastih ćelija II-4, TGF-β stimulira ekspresiju MMP7 iRNK i proteina i olakšava invazivno ponašanje ćelija.[14]
Promotorska regija ljudsog gena MMP7 sadrži dva ili više mjesta koja su homologna vezanim sekvencama NR-IL6, što ukazuje na to da se MMP7 može vezati za IL-1 i IL-6. Osim toga, nivo iRNK MMP7 je povišen nakon tretmana faktora tumorske nekroze-α (TNF-α) i IL-1 β u ljudskim mezangijskim ćelijama.[11]
MMP7 se obično eksprimira u epitelnim ćelijama, uključujući duktusni epitel egzokrinih žlijezda u koži, pljuvačnih žlijezda, gušteraču, žljezdani epitel crijeva i reproduktivnih organa, jetre i dojke. Osim toga, MMP7 je visoko eksprimiran u lumenskoj površini displazijskih žlijezda kod karcinoma debelog crijeva kod ljudi.[12]
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 267 aminokiselina, a molekulska težina 29.677 Da.[15]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MRLTVLCAVC | LLPGSLALPL | PQEAGGMSEL | QWEQAQDYLK | RFYLYDSETK | ||||
| NANSLEAKLK | EMQKFFGLPI | TGMLNSRVIE | IMQKPRCGVP | DVAEYSLFPN | ||||
| SPKWTSKVVT | YRIVSYTRDL | PHITVDRLVS | KALNMWGKEI | PLHFRKVVWG | ||||
| TADIMIGFAR | GAHGDSYPFD | GPGNTLAHAF | APGTGLGGDA | HFDEDERWTD | ||||
| GSSLGINFLY | AATHELGHSL | GMGHSSDPNA | VMYPTYGNGD | PQNFKLSQDD | ||||
| IKGIQKLYGK | RSNSRKK |
Struktura
MMP7 protein vezan je s četiri iona metala, uključujući katalitski cinkov ion, strukturni cinkov ion i dva iona kalcija. Katalitski cinkov ion veže se za tri His ostatka u području HEXGHXXGXXH u tetrakoordinaciji. Vezivanje kalcijevih iona ima važnu ulogu u stabilizaciji sekundarne strukture. MMP7 ima plitak hidrofobni džep koji veže podlogu. Za razliku od MMP9 koji ima najdužu šarku, MMP7 nema hemopeksin i nema šarke. Umjesto toga, MMP7 sadrži varijabilni C-terminalni domen sličan hemopeksinu, koji olakšava specifičnost supstrata.[14] Protein MMP7 se luči kao zimogen. Prodoamin MMP7 sadrži približno 9 kD visoko konzerviranu sekvencu PRCGXPD „prekidač cisteina“ u blizini C-terminala, koja sadrži ostatke cisteina. Ostaci cisteina vežu se za katalitski cink, zadržavajući protein latentnim. Disocijacija koordinacije cistein-cink započinje cijepanjem prvih 30 aminokiselina prodomena, što dovodi do promjene konformacije, a dalje rezultira autoproteolizom i cijepanjem cijelog prodomena na mjestu Glu-Tyr. Prema Woessneru et al., MMP7 je 28.000 Mr za latentni oblik i 19.000 Mr za aktivni oblik, nakon cijepanja njegovog prodomena.[11]
Interakcije
Promatrilizin (Pro-MMP7) pretvara se iz latentnog oblika u aktivni oblik pomoću endoproteinaza i plazmina. Cijepanje plazmina na mjestu prepoznatljivo za tripsin smatra se najvećim mogućim fiziološkim aktivatorom. In vitro, plazmin može aktivirati pro-MMP7 do 50% svoje pune aktivnosti. Također, korišteni su aktivirani rekombinantni pro-MMP7 i prečišćene podloge, kako bi istražili proteolitsku aktivnost MMp7 in vitro, te su otkriveno da MMP7 cijepa mnoge proteinske supstrate uglavnom uključujući komponente ECM-a, proMMP-ove i nematriksne proteine. MMP7 cijepa glikoproteinski entaktin koji povezuje laminin i kolagen IV oko 100-600 puta brže od kolagenaze-1. Osim toga, MMP7 može aktivirati druge MMP -ove. Aktivirani MMP7 i APMA mogu povećati aktivnost kolagenaze-1, a MMP7 također može pretvoriti latentnu progelatinazu A u njen aktivni oblik.[11]
Funkcija
Proteini porodice matriksnih metaloproteinaza (MMP) uključeni su u razgradnju vanćelijskog matriksa u normalnim fiziološkim procesima, kao što su embrioski razvoj, reprodukcija i remodeliranje tkiva, kao kao i u procesima bolesti, kao što su artritis i metastaze. Većina MMP-a luči se kao neaktivni proproteini koji se aktiviraju kada se razdvoje vanćelijskim proteinazama. Enzim kodiran ovim genom razgrađuje proteoglikane, fibronektin, elastin i kazein i razlikuje se od većine članova porodice MMP po tome što mu nedostaje konzervirani C-terminalni proteinski domen. Enzim je uključen u zacjeljivanje rana, a studije na miševima sugeriraju da regulira aktivnost defenzina u sluznici crijeva.[16]
MMP7 su u početku karakterizirali Woessner et al. On probavlja komponente vanćelijskog matriksa, brže cijepa α 2 (I) lanac želatina i probavlja lanac insulina B na Ala14-Leu i Tyr16-Leu i nema djelovanja na kolagenske tipove I, II, IV, V. Optimalni pH MMP7 je na 7, a pI na 5,9. MMP4 inhibiraju α-2-makroglobulin i TIMP.[10] Inhibicija MMP7 aktivnosti obično se oslanja na sredstva za heliranje metala, uključujući EDTA i 1,10-fenantrolin, posebno helaciju cinka. Stoga je selektivnost inhibicije MMP7 izazovna, jer gotovo svi članovi porodice MMP-a sadrže katalitske domene sa mjestima vezanja cinka. TIMP-1 i 2 su nekovalentno vezani za aktivni MMP7 na katalitskom mjestu, inhibirajući aktivnost MMP7. Aktivirani MMP7 također može cijepati propeptide proMMP2 i proMMP9, kako bi se olakšala invazija tumora.[17]
Normalni razvoj tkiva
Quondamatteo et al. imunohistokemijski su obojili MMP7 i lokalizirani MMP7 u ranom razvoju jetre kod ljudi. Izvijestili su da je MMP7 bio prisutan u nekim hepatocitima i endotelnim ćelijama u 6. gestacijskoj sedmici, a nakon tog vremena ostale su samo hematopoetske ćelije.[18]
Preoblikovanje tkiva
Kako bi MMP-i izbjegli inhibiciju TIMP-a, aktivni MMP7 se regrutiraju u plazmamembranu epitela, inducirajući membranske faktore rasta koji se obrađuju za popravak i proliferaciju epitela. U ljudskom endometriju, ekspresija MMP7-ove iRNK raste tokom menstruacija i ostaje visoka tokom proliferativne faze. Također, MMP-7 se veže za plazmamembranu epitela, koja sadrži domen bogat holesterolom. Ograničeni MMP7 je aktivan i otporan na inhibiciju TIMP-a. Podstiče aktivnost epitelne plazmamembrane i povezanih supstrata uključujući E-kadherin, β4-integrin, TNF-alfa, RAS, heparin-vezujući EGF, proteine koji vežu IGF i plazminogen. Nadalje, ovaj proces podstiče migraciju, proliferaciju i apoptozu epitelnih ćelija. Podstiče regeneraciju endometrija nakon prestanka menstruacije.[14] Huang et al. izvijestili su da proteolitska aktivnost MMP7 ima važnu ulogu u remodeliranju tkiva u fibrozi jetre povezane s žučnom atrezijom.[19]
Klinički značaj
MMP7 cijepa kolagen III/IV/V/IX/X/XI i proteoglikan, što ukazuje na to da se inhibitori MMP-a potencijalno mogu koristiti u terapijama koje su uključene u inhibiciju degradacije tkiva, remodeliranje, anti-angiogenezu i inhibiciju invazije tumora.[12][17]
Uloga u kanceru
Utvrđeno je da je MMP7 potencijalno uključen u metastaze tumora i upalne procese.[17] Nadregulacija MMP7 povezana je s mnogim malignim tumorima, uključujući one na jednjaku, želucu, debelom crijevu, jetri, gušterači i karcinom bubrežnih ćelija. Visoka ekspresija MMP7 olakšava invaziju raka i angiogenezu, razgradnjom makromolekula vanćelijskog matriksa i vezivnog tkiva. Ove degradacije povezane su s mnogim mehanizmima, uključujući embriogenezu, postporođajnu involuciju maternice, popravak tkiva, angiogenezu, remodeliranje kostiju, artritis, dekubitusni ulkus i metastaze/invaziju tumora. Aktivirani MMP7 aktivira MMP2 i MMP9 zimogene i posreduje u proteolitskom procesu prekursora faktora tumorske nekroze i aktivatora plazminogena urokinaze.[12]
Rak debelog crijeva i ekspresija MMP7
MMP7 cijepa proteine na ćelijskoj površini, podstiče prianjanje ćelija raka i povećava potencijal tumorskih metastaza. Higashi et al. izvijestili su da vezivanje MMP7 za holesterol-sulfat na ćelijskoj površini ima kritičnu ulogu u proteolitskom djelovanju povezanom sa ćelijskom membranom. Također, unutrašnji ostaci Ile 29, Arg33, Arg51 i Trp 55 i 171-173 na MM-C C-terminalu koji se nalazi na suprotnoj strani katalitskog mjesta MMP7 potrebni su za vezivanje holesterol-sulfata. MMP7 divljeg tipa može probaviti fibronektin, ali mutirani MMP7 ne uspijeva inducirati agregaciju ćelija raka debelog crijeva.[20] Pored toga, Qasim et al. izvijestili su da je MMP7 visoko eksprimiran u uznapredovalim kolorektalnim adenomatoznim polima s teškom displazijom. Nadalje, MMP7 je uključen u pretvaranje kolorektumskih adenoma u maligno stanje i olakšava rast.[21]
Reference
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000137673 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000018623 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Knox JD, Boreham DR, Walker JA, Morrison DP, Matrisian LM, Nagle RB, Bowden GT (Jan 1997). "Mapping of the metalloproteinase gene matrilysin (MMP7) to human chromosome 11q21-->q22". Cytogenet Cell Genet. 72 (2–3): 179–82. doi:10.1159/000134181. PMID 8978768.
- ^ Muller D, Quantin B, Gesnel MC, Millon-Collard R, Abecassis J, Breathnach R (juli 1988). "The collagenase gene family in humans consists of at least four members". The Biochemical Journal. 253 (1): 187–92. doi:10.1042/bj2530187. PMC 1149273. PMID 2844164.
- ^ Woessner JF, Taplin CJ (novembar 1988). "Purification and properties of a small latent matrix metalloproteinase of the rat uterus". The Journal of Biological Chemistry. 263 (32): 16918–25. PMID 3182822.
- ^ Quantin B, Murphy G, Breathnach R (juni 1989). "Pump-1 cDNA codes for a protein with characteristics similar to those of classical collagenase family members". Biochemistry. 28 (13): 5327–34. doi:10.1021/bi00439a004. PMID 2550050.
- ^ Miyazaki K, Hattori Y, Umenishi F, Yasumitsu H, Umeda M (decembar 1990). "Purification and characterization of extracellular matrix-degrading metalloproteinase, matrin (pump-1), secreted from human rectal carcinoma cell line". Cancer Research. 50 (24): 7758–64. PMID 2253219.
- ^ a b Woessner JF, Taplin CJ (novembar 1988). "Purification and properties of a small latent matrix metalloproteinase of the rat uterus". J. Biol. Chem. 263 (32): 16918–25. doi:10.1016/S0021-9258(18)37479-9. PMID 3182822.
- ^ a b c d e f g Parks WC, Mecham RP (1988). "Matrix Metalloproteinases". 263. San Diego: Academic. journal zahtijeva
|journal=(pomoć) - ^ a b c d Yokoyama Y, Grünebach F, Schmidt SM, Heine A, Häntschel M, Stevanovic S, Rammensee HG, Brossart P (2008). "Matrilysin (MMP-7) is a novel broadly expressed tumor antigen recognized by antigen-specific T cells". Clin. Cancer Res. 14 (17): 5503–11. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4041. PMID 18765542.
- ^ "Genes and Mapped Phenotypes". National Center for Biotechnology Information. journal zahtijeva
|journal=(pomoć) - ^ a b c Gaide Chevronnay HP, Selvais C, Emonard H, Galant C, Marbaix E, Henriet P (2012). "Regulation of matrix metalloproteinases activity studied in human endometrium as a paradigm of cyclic tissue breakdown and regeneration". Biochim. Biophys. Acta. 1824 (1): 146–56. doi:10.1016/j.bbapap.2011.09.003. PMID 21982799.
- ^ "UniProt, P09237". Pristupljeno 24. 8. 2021.
- ^ "Entrez Gene: MMP7 matrix metallopeptidase 7 (matrilysin, uterine)".
- ^ a b c Edman K, Furber M, Hemsley P, Johansson C, Pairaudeau G, Petersen J, Stocks M, Tervo A, Ward A, Wells E, Wissler L (2011). "The discovery of MMP7 inhibitors exploiting a novel selectivity trigger". ChemMedChem. 6 (5): 769–73. doi:10.1002/cmdc.201000550. PMID 21520417. S2CID 32715622.
- ^ Quondamatteo F, Knittel T, Mehde M, Ramadori G, Herken R (1999). "Matrix metalloproteinases in early human liver development". Histochem. Cell Biol. 112 (4): 277–82. doi:10.1007/s004180050448. PMID 10550612. S2CID 711819.
- ^ Huang CC, Chuang JH, Chou MH, Wu CL, Chen CM, Wang CC, Chen YS, Chen CL, Tai MH (2005). "Matrilysin (MMP-7) is a major matrix metalloproteinase upregulated in biliary atresia-associated liver fibrosis". Mod. Pathol. 18 (7): 941–50. doi:10.1038/modpathol.3800374. PMID 15696117.
- ^ Higashi S, Oeda M, Yamamoto K, Miyazaki K (2008). "Identification of amino acid residues of matrix metalloproteinase-7 essential for binding to cholesterol sulfate". J. Biol. Chem. 283 (51): 35735–44. doi:10.1074/jbc.M806285200. PMID 18955490.
- ^ Qasim BJ, Ali HH, Hussein AG (2013). "Immunohistochemical expression of matrix metalloproteinase-7 in human colorectal adenomas using specified automated cellular image analysis system: a clinicopathological study". Saudi J Gastroenterol. 19 (1): 23–7. doi:10.4103/1319-3767.105916. PMC 3603485. PMID 23319034.
Dopunska literatura
- Massova I, Kotra LP, Fridman R, Mobashery S (1998). "Matrix metalloproteinases: structures, evolution, and diversification". FASEB J. 12 (25n26): 1075–95. CiteSeerX 10.1.1.31.3959. doi:10.1142/S0217984998001256. PMID 9737711.
- Nagase H, Woessner JF (1999). "Matrix metalloproteinases". J. Biol. Chem. 274 (31): 21491–4. doi:10.1074/jbc.274.31.21491. PMID 10419448.
Vanjski linkovi
- Matrilysin na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: M10.008 Arhivirano 23. 12. 2012. na: Archive.today
PDB galerija | |
|---|---|
|
Content Disclaimer
Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.
- The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
- There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
- It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
- Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
- Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.
