De lijn werd aangelegd door de Grande Compagnie du Luxembourg, opgericht op 11 september 1846 en overgenomen door de Belgische Staatsspoorwegen in 1873. De spoorlijn werd aangelegd in verschillende delen:
12 augustus 1854: Brussel-Luxemburg - Terhulpen
9 juni 1855: Terhulpen - Gembloers
10 september 1855: Gembloers - Rhisnes
14 april 1856: Rhisnes - Namen
23 oktober 1856: Brussel-Noord - Brussel-Luxemburg
25 september 1874: Schaarbeek - Brussel-Luxemburg
Tussen 1872 en 1876 werd de hele lijn op dubbelspoor gebracht. De spoorlijn 161A verhoogt de capaciteit van de spoorlijn naar 4 sporen tot Etterbeek en geeft een rechtstreekse aansluiting op de spoorlijn 26.
Met de opening van de Brusselse Noord-Zuidverbinding in 1952 werden de spooraansluitingen naar Station Brussel-Noord en de spoorlijn naar Laken aangepast. De aansluitsporen gaan onder de spoorlijnen 25, 26 en 36 door om bij de middensporen van de Noord-Zuidverbinding uit te komen. Op deze wijze is een kruisingsvrije doorverbinding in Brussel-Zuid op de spoorlijn 50A naar Gent mogelijk. Vroeger sloten de sporen aan de oostkant van het vroegere kopstation aan. De rechtstreekse aansluiting naar Laken die vroeger met een viaduct over de hoofdsporen heen ging is vervangen door een tunnel. Restanten van de oude viaduct zijn nog te zien in de volkstuinen.[1]
Op 14 januari 1956 werd het baanvak tussen Brussel-Noord en Ottignies geëlektrificeerd (3 kV). Een half jaar later, op 30 september 1956, werd ook het baanvak tussen Ottignies en Namen geëlektrificeerd.
Op 1 september 1975 werd de aansluitende zijlijn, spoorlijn 161D, Ottignies - Louvain-la-Neuve geopend.
De maximumsnelheid bedraagt 130 km/u. Samen met de uitbreiding naar 4 sporen, zal ook de maximumsnelheid verhoogd worden tot 160 km/u. Tussen Brussel-Noord en Brussel-Luxemburg mag slechts 50 km/u gereden worden, en ook op de helling naar de Maas in Namen moet aan verminderde snelheid gereden worden (100 km/u).
De zogenaamde couponnekestrein reed over deze spoorlijn. Dit was de bijnaam van de treinen richting Luxemburg die populair was bij Belgische fiscale toeristen die interesten op niet-aangegeven beleggingen gingen ontvangen in Luxemburg.
GEN project
In het kader van de Gewestelijk ExpresNet (GEN) wordt het hele traject van Schuman tot de aansluiting naar Louvain-la-Neuve viersporig. Spoorlijn 161A afkomstig van Y Jubelpark via de Schuman-Josaphattunnel kreeg eigen perrons in Schuman. Tussen Brussel-Schuman en Etterbeek kwam een viersporig traject waar de westelijke sporen de 'expres'-sporen werden. De oostelijke sporen van lijn 161A dienen voor het lokaal verkeer, waarbij ook een nieuwe halte, Mouterij, geopend werd. Het viersporig traject tussen Schuman en Etterbeek werd in december 2015 in gebruik genomen.[2] Daar de viersporigheid tussen Watermaal en Ottignies geëxploiteerd zal worden met de buitensporen voor het lokaal verkeer en de binnensporen voor het snelverkeer, wordt er tussen Etterbeek en Watermaal een spoortunnel gebouwd, zodat het spoorgebruik kruisingsvrij omgewisseld kan worden. Het buitenspoor voor lokaal gebruik richting Brussel (westkant ter hoogte van Watermaal) gaat zo over in het lokaal spoor richting Brussel aan de oostzijde vanaf Etterbeek. De stoptreinen vanuit Ottignies kunnen dan de Schuman-Josaphattunnel gebruiken en volledig gescheiden rijden van de Intercity treinen Namen - Brussel. De verbindingssporen van spoorlijn 26 sluiten enkel aan op lijn 161A.
Goederenverkeer
De vele steile hellingen maken deze lijn ongeschikt voor zware goederentreinen. De helling tussen Ottignies en Mont-Saint-Guibert bedraagt 17 promille en de afdaling naar de Maas bedraagt 18 promille. Goederentreinen richting Luxemburg en Frankrijk dienen dus rond te rijden, via de spoorlijnen 144 en 130. Sinds juni 2001 kan er ook via een nieuwe verbinding (spoorlijn 147) tussen Fleurus en Auvelais gereden worden.
Treindiensten
De NMBS verzorgt het personenvervoer met IC, L-, Piekuur- en ICT-treinen.
Rit naar Zottegem rijdt niet in het weekend. Een rit rijdt dagelijks tussen Brussel-Zuid - Ottignies. Een rit rijdt dagelijks tussen Ottignies - Louvain-la-Neuve.
Tussen station Terhulpen en station Genval lag ten westen van lijn 161 als derde spoor lijn 161C, maar die werd opgenomen in de ombouw naar de viersporigheid in het kader van de GEN-Werken en is thans opgebroken.
· 
· 
